Chronická bronchitída - Symbioflor®

Čas čítania 7 zápisnice

Symbioflor, ktorý sa okrem iného používa na liečbu chronickej bronchitídy, je k dispozícii v troch variantoch. V zásade je na trhu už viac ako 70 rokov a obsahuje - v „imunitnom“ variante Enterococcus faecalis DSM 16440- a E.coli DSM 17252-baktérie a zinok.

Každého, kto trpí alergiou na peľ tráv a chronickou bronchitídou, trápi trvalý, neliečiteľný hrudný kašeľ, len čo sa v zimných mesiacoch „pohne“. Len vonku, v chlade, je pokoj a ticho.

Návštevy u lekára, dokonca aj u údajne renomovaných pľúcnych špecialistov (pneumológov), nevedú k návrhu terapie, dokonca ani k cieľovo orientovanej diagnóze, pretože diagnosticky sú všetky parametre v norme - všetko je v úplnom poriadku - okrem stále nezmeneného a skutočne sužujúceho dráždivého kašľa, prípadne až zvracania.

Skutočnosť, že Symbioflor pôsobí proti tomuto dráždivému kašľu, nie je spôsobená tým. E. faecalis Hlavným dôvodom je jeho pozitívny, posilňujúci vplyv na imunitný systém v čreve (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue), podobne ako pri antibiotikách.

Avšak E. faecalis Má vlastnosti, ktoré môžu byť dobré aj zlé, v závislosti od stavu črevného imunitného systému. Je to rýchlo sa meniaci umelec, ktorý sa s imunitným systémom hrá na mimikry.

Jekyll & Hyde

Doktor Jekyll, spoľahlivý lekár E. faecalis v čreve.

Od prvého dňa, doslova od narodenia, odvádza príkladnú prácu: produkuje vitamíny, reguluje hodnotu pH, odháňa nepríjemné baktérie. Zjavne čestný muž.
Svoje virulentné faktory však skrýva tak, ako slušná učiteľská kaviareň skrýva svoju šálku kávy. Nesie správne antigény a oklame imunitný systém, aby ho ignoroval.

Ale potom sa stane niečo, čo sa v tomto príbehu zdalo nemysliteľné: antibiotikum, zranenie, porucha imunity a náš dobrý črevný priateľ sa zrazu zmení na zlého pána Hyda.

A pán Hyde má plány. Zlé plány. Opúšťa bezpečie čriev a bez pozvania putuje priamo do krvného obehu.
Tam si vybuduje „biofilmovú“ pevnosť, ktorá antibiotikám spôsobuje krvavý nos a škrípanie zubami. Skrýva sa v makrofágoch ako škriatok v lese a klame imunitný systém proteínmi, ktoré vyzerajú ako vstupenky na VIP párty.

Endokarditída? Majstrovské dielo. Infekcie močových ciest? Rutinná záležitosť. Peritoneálne infekcie? Hobby. V nemocniciach je teraz pán Hyde hviezdnou atrakciou: spôsobuje 11% všetkých nozokomiálnych infekcií.

Hranica medzi Jekyllom a Hydeom je nehmotná. Pán Hyde je vždy v tele doktora Jekylla. Širokospektrálne antibiotikum, imunitný systém, ktorý sa úplne nevyliečil, a doktor Jekyll vypije nesprávny elixír a premení sa. Plastickosť tejto baktérie nemá obdoby: unesie akýkoľvek gén rezistencie voči antibiotikám rýchlosťou vreckového zlodeja.

Neexistuje žiadny liek, žiadne sérum, ktoré by dokázalo zvrátiť transformáciu. Môžeme len dúfať, že doktor Jekyll zostane v zdravom čreve a nezmutuje na pána Hyda...

Čo sa za tým skrýva?

Ako Agnieszka Daca a Tomasz Jarzembowski vo svojom článku z 2024 februára 19 v Medzinárodný časopis molekulárnych vied „Od priateľa k nepriateľovi - Enterococcus faecalis Rozmanitý vplyv na imunitný systém človeka“, je E. faecalis dvojsečný meč.

EFSA (Európsky úrad pre bezpečnosť potravín), ktorý je podobný zoznamu GRAS (Všeobecne uznávané ako bezpečné) úradu FDA, obsahuje zoznam prídavných látok v potravinách, materiálov prichádzajúcich do styku s potravinami, mikroorganizmov a iných látok, ktorých bezpečnosť bola vedecky vyhodnotená a schválená.

Symbioflor^® nebol schválený - hoci obsahuje „bezpečnejší“ kmeň DSM 16440.

Problémom je, že nie je známe dávkovanie, pri ktorom sa dosiahne požadovaný účinok, ani to, v akom bode E. faecalis „je “príliš veľa" a v dôsledku toho existuje riziko translokácie, Enterococcus faecalis prechádza cez črevnú stenu a dostáva sa do oddelení, ako je krvný obeh alebo peritoneálna dutina, kde sa rozvíja jeho patogénny účinok.

Či to vyzerá dobre alebo zle, závisí od kontextu:

V zdravom čreve hrdina, po nadmernej konzumácii antibiotík oportunista, v rane alebo na srdci zabijak a V nemocničnom prostredí sériový vrah.

V uvedenom článku sa okrem iného opisuje prípad Dysbióza (keď sa mikrobióm dostane z rovnováhy):

Kľúčovým prvkom, ktorý E. faecalis kontrolované v zdravom stave je Deoxycholát (DCA). DCA senzibilizuje E. faecalis a riadi jeho replikačnú a transkripčnú aktivitu.
To znamená: Aj pri rovnakom množstve E. faecalis, keď zanikne regulácia deoxycholátu (napr. po antibiotikách), jeho účinok je negatívny.

Stránka Absolútne číslo je menej dôležitý ako rovnováha systému.

Pro & contra E. faecalis

Pro ...

• E. faecalis produkuje vitamíny, metabolizuje živiny a udržiava hodnotu pH v čreve. To je nevyhnutné.

• Imunitný systém ho potrebuje ako tréning
  MALT (lymfoidné tkanivo spojené s hlienom) dosahuje svoju plnú funkčnú a štrukturálnu kapacitu až pri kontakte s komenzálnymi baktériami. E. faecalis je primárnym „trénerom“.

• Chráni pred inváziou
  E. faecalis a iné komenzálne mikroorganizmy bránia patogénnym baktériám tým, že súťažia o priestor a živiny a produkujú bakteriocíny.

• Lieči zápaly
  Príklad Symbioflor ukazuje, že miera recidívy chronickej bronchitídy sa počas suplementácie znížila o 43% a 8 mesiacov po nej o 68%.

... kontra

• Je to skrytý zabijak
  E. faecalis môže spôsobiť endokarditídu, urogenitálne infekcie, intraperitoneálne infekcie a septikémiu. Približne 10-20% komunitných endokarditíd spôsobuje E. faecalis.

• Je to všade v nemocnici
  E. faecalis je zodpovedná za najmenej 11% všetkých nozokomiálnych infekcií (HAI - Hospital-Acquired Infection), t. j. infekcií získaných v nemocnici, s rastúcou morbiditou a mortalitou.

• Liečba je neúmerne náročná
  E. faecalis má schopnosť vytvárať biofilmy, štruktúry z polysacharidov, proteínov a lipidov, ktoré sú prakticky nepriepustné pre antibiotiká a imunitné bunky.

• Skrýva sa pred imunitným systémom lepšie ako akýkoľvek špión
  V článku sa uvádza: produkuje ROS, aby prežil, ukrýva sa v makrofágoch, používa Tax (enterokokovú agregačnú látku) na aktiváciu T-buniek a tým ich opäť oklame.

Ale nie E. faecalis je samotný problém, ale často (napr. pred operáciami) aj širokospektrálne antibiotiká, ktoré oslabujú imunitný systém.
Patogénne vlastnosti sa získavajú horizontálnym prenosom genetických prvkov súvisiacich s patogenitou a rezistenciou voči antibiotikám. Je to porovnateľné s tým, keď si banditi nevyrábajú zbrane sami, ale požičiavajú si celý arzenál od iných.

Podrobný mechanizmus

1. plazmidy - dopravný prostriedok

Predpokladá sa, že plazmidové gény v enterokokoch prispeli k vzniku enterokokov rezistentných voči vankomycínu (VRE), ktoré sú obzvlášť dôležité v lekárskom prostredí, ako sú kliniky, ordinácie lekárov atď.).

Plazmidy sú malé kruhové kúsky DNA, ktoré sa môžu prenášať medzi baktériami alebo ako USB kľúče, na ktorých je uložená „odolnosť voči antibiotikám“. E. faecalis vezme USB kľúč a skopíruje naň gény.

2. horizontálny prenos génov - aktívna predácia

Nie je to len pasívne, E. faecalis môže byť aj aktívny:

• preberajú plazmidy z iných baktérií (Transformácia)
• Absorbovať fragmenty DNA z mŕtvych baktérií
• Priamy kontakt s inými baktériami a výmena génov (Konjugácia)

... je ako krádež génov v črevách.

Výber prostredníctvom antibiotík

Toto je prirodzený výber v rýchlom slede za sebou:

Scenár bez antibiotík:

• V črevách sa vyskytuje 100 rôznych kmeňov E. faecalis
• 99 je citlivých, 1 je náhodne odolný
• Rezistentný kmeň nemá žiadnu výhodu (žiadne antibiotikum na mieste)
• Všetkých 100 prežije rovnako dobre
• Rezistentný kmeň zostáva na úrovni 1%

Scenár s antibiotikami:

• Existuje 100 rôznych kmeňov E. faecalis
• 99 je citlivých, 1 odolný
• Podajú sa antibiotiká a 99 ľudí okamžite zomrie
• Rezistentný kmeň ovládne celú stranu...
• Po podaní antibiotík je 95% populácie rezistentných

... a že za niekoľko dní stat rokov: výberová explózia!

VRE (enterokoky rezistentné voči vankomycínu)

ako príklad z uvedeného článku:

Vankomycín-rezistentné enterokoky (VRE) sú čiastočne spôsobené génmi sprostredkovanými plazmidmi.

Prečo je to de facto hororový scenár?

Pretože Vankomycín . Antibiotikum poslednej inštancie predstavuje. Ak je patogén rezistentný voči všetkým ostatným antibiotikám, jedinými zostávajúcimi klinickými možnosťami sú Vankomycín. Ak je však samotný patogén voči nemu rezistentný, ide o problém, ktorý sa nedá vyriešiť konvenčnou medicínou...
Jedinou účinnou možnosťou je použitie éterických olejov, ktoré majú baktericídny a virucídny účinok a voči ktorým sa žiadny patogén nemôže stať rezistentným, pretože predstavujú stovky rôznych „antibiotík“, ktorým je patogén vystavený. Takže aj E. faecalis zrušiť plachty.

... a prečo je Symbioflor^® potom predané?

Je dostatočne platný na to, aby bol „vyskúšaný a overený“, ale nie je dostatočne transparentný na to, aby bol považovaný za moderný.

Alebo preto, že je to „bezpečný“ kmeň a - funguje. Ako dlho, to sa ešte uvidí. Napríklad kmeň EF-2001 (probiotický kmeň) obsahuje relatívne málo génov rezistencie voči antibiotikám - ale tie, ktoré má, sú spojené s prirodzenou rezistenciou enterokokov voči niektorým antibiotikám.

Údaje o sekvenovaní kmeňa Symbioflor 1 neboli zverejnené, preto nie je možné overiť presné zloženie, hoci výrobca na svojej webovej stránke uvádza „Enterococcus faecalis DSM 16440 je ako liečivo už desaťročia veľmi dobre preskúmaný a jeho gény boli úplne sekvenované.„

Požiadal som výrobcu o kompletnú sekvenciu genómu Enterococcus faecalis DSM 16440 požiadal. Podľa toho budem aktualizovať.

To znamená: Dokonca aj „bezpečné“ probiotické kmene môžu preniesť svoje prirodzené gény rezistencie na divoké E. faecalis v čreve. odovzdať ďalej.

Práve preto sa v článku uvádza, že E. faecalis sa považuje za jeden z najrozšírenejších multirezistentných nemocničných patogénov na svete.

To znamená, že už existujú kmene, ktoré boli

• Ampicilín
• Erytromycín
• Fluorochinolóny
• Gentamycín
• Vankomycín
• prípadne niekoľko z nich dohromady

sú odolné.

E. faecalis má prírodné Odolnosť voči:

• Trimetoprim
• Linkosamidy (napr. klindamycín)

To znamená. vnútorná, nezískané.

(Viac informácií o stave výskumu v roku 2010 nájdete na stránke tu k dispozícii v plnom znení).

Rizikové faktory

• (Nadmerná) spotreba antibiotík spôsobuje dysbiózu
• Poruchy črevnej bariéry, napr. v dôsledku črevnej operácie, zápalových ochorení čriev (IBD, Crohnova choroba) a opatrení intenzívnej starostlivosti (napr. žalúdočná sonda, katéter).

Ak je črevo „poškodené“ a E. faecalis sa nachádza v čreve, zvyšuje sa riziko translokácie.

Aké sú varovné signály?

Keď sa na scéne objaví pán Hyde, zvyčajne sa to deje najmä prostredníctvom

Infekcie močových ciest (UTI).

UTI prostredníctvom E. faecalis sú najčastejšie akútne a diagnóza je jednoduchá vďaka rýchlemu nástupu špecifických príznakov:

• Pocit pálenia pri močení
• Častejšie močenie (polakizúria)
• Zakalený a/alebo krvavý moč
• Bolesť v podbrušku a/alebo v panvovej oblasti

PozorS imunokompromitovaní pacienti (napr. po transplantácii) sú príznaky oveľa jemnejšie alebo sa vôbec nevyskytujú. tlmená imunitná odpoveď spojené s pomerne nešpecifickými (alebo dokonca chýbajúcimi) príznakmi.
Tu potrebuje osobitnú pozornosť!

Vnútrobrušné infekcie (peritonitída/abscesy)

keď sa patogén dostane do brušnej dutiny. Približne 25% infekcií na jednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS) je spôsobených E. faecalis spôsobené.

Praktické príznaky:

• Silná bolesť brucha
• Horúčka - často vysoká >38,5 °C
• Nevoľnosť / vracanie
• Príznaky peritonitídy (klasické: stráženie - svaly sa napínajú okamžite pri tlaku na brucho, odrazová citlivosť - extrémna bolesť pri náhlom uvoľnení tlaku)

Problém: Tieto príznaky nie sú vo všeobecnosti špecifické pre E. faecalis, ale práve bola

• brušná operácia
• Transplantácia pečene

a následne rozvíjať

• Horúčka
• Bolesť brucha

to je známe ako ČERVENÁ VLOŽKA pre E. faecalis interpretovať!

Endokarditída

pri postihnutí srdcového svalu. Predpokladá sa, že E. faecalis je v súčasnosti zodpovedná za 10-20% prípadov endokarditídy získaných mimo nemocničného prostredia.

Praktické príznaky (klasické):

• Pretrvávajúca horúčka (dni/týždne)
• Závraty, slabosť, únava
• Nové alebo zhoršujúce sa patologický Šelest na srdci
• Petechiae (malé červené bodky na koži - krvácanie)
• Uzol Osler (bolestivé uzlíky na končekoch prstov)
• Janewayove lézie (indolentné červené škvrny na dlaniach/chodidlách)
• Krvácanie z črepín (malé krvácania pod nechtami)

Endokarditída spôsobená E. faecalis môže tichý t. j. nevyskytuje sa žiadny z uvedených príznakov.

Sepsa - Núdzové scenáre!

v prípade systémového napadnutia patogénom, t. j. keď je postihnutý celý organizmus.

Praktické príznaky (Kritériá SIRS - Syndróm systémovej zápalovej reakcie):

• Horúčka >38 °C alebo hypotermia <36 °C
• Tepová frekvencia >90/min
• Frekvencia dýchania >20/min alebo pCO2 <32 mmHg
• Leukocyty (biele krvinky) >12.000 alebo <4.000

Pre septický šok

• Pokles krvného tlaku (nedá sa upraviť tekutinami)
• Zlyhanie orgánov (obličiek, pečene, pľúc)
• Zmena vedomia
• Tachykardia, potenie

Neexistujú žiadne alternatívy?

Jain - aj keď je okolo výskumný tím María C. Urdaci, Laboratoire de Microbiologie et Biochimie Appliquée (LBMA), Université de Bordeaux, Francúzsko, ktorá sa zaoberá E. durans EP1 sa zaoberá:

Kmeň E. durans EP1 spĺňa požiadavky stanovené EFSA. Kmeň E. durans EP1 vykazoval protizápalové vlastnosti, po 7 dňoch zvýšil počet IgA buniek v mezenterických lymfatických uzlinách a moduloval mikrobióm zvýšením počtu Faecalibacterium prausnitzii. Okrem toho sa u myší, ktoré dostávali EP1 počas 21 dní, nepozorovali žiadne nežiaduce účinky ako v tejto porovnávacej štúdii Porovnávacia genomická analýza prítomnosti potenciálnych enterokokových faktorov virulencie v probiotickom kmeni Enterococcus faecalis Symbioflor 1 obsadené.

E. duran OSY-EGY nemá žiadne plazmidy, ktoré by mohli obsahovať „zlý“ kód ako trójsky kôň (pozri USB kľúč vyššie), ani ich nemôže ukrývať a jeho genóm obsahuje jednu potvrdenú a tri potenciálne CRISPR matice, ktoré poskytujú sekvenčnú imunitu voči modifikácii fágmi a horizontálnemu prenosu génov.

Napriek všetkým preukázaným výhodám, najmä v oblasti bezpečnosti, nie je k dispozícii žiadny komerčný produkt.