Monoklonālās antivielas terapijā

Satura rādītājs

Lasīšanas laiks 4 protokols

Monoklonālās antivielas (MAK), izmantojot hibrīdomu tehniku, pirmo reizi izgatavoja G. Kēlers (G. Köhler) un K. Milšteins un 1975. gadā publicēja žurnālā Nature. publicēts.

Tie vienmēr ir vērsti pret epitopu (struktūra, pret kuru adaptīvās imūnās atbildes reakcijas laikā veidojas antivielas vai T-šūnu receptori, vai molekulārās struktūras, antigēna molekulārās daļas, kas var izraisīt iegūto imūno atbildi). Vai arī: antivielas, ko veido identiskas imūnšūnas, kuras ir vērstas pret konkrētu vielu, identificē to un saistās ar to.

Ražošana

Tos veido B šūnas (B limfocīts; B iegūti no Bursa fabriciiputnu orgāns, kurā pirmo reizi tika aprakstīti B limfocīti). Tās ir vienīgās šūnas organismā, kas var veidot antivielas izdalošas plazmas šūnas. Tāpēc kopā ar T limfocītiem tie ir adaptīvās imūnsistēmas galvenā sastāvdaļa.

Pirmo reizi antivielu terapeitiski izmantoja 1986. gadā, lai novērstu atgrūšanas reakcijas pēc nieres, sirds un aknu transplantācijas. Muromonab-CD3 (mon -Y monoklonāls, no -> pret ķermeni). Tas specifiski saistās ar T limfocītu CD3 virsmas antigēnu un tādējādi pārtrauc imūno reakciju (atmešanas reakciju).

Nomenklatūra

Preparātu nosaukumu nomenklatūra, ko PVO izstrādāja 1950. gadā kā daļu no starptautisko nepatentēto nosaukumu sistēmas (Starptautiskais nepatentētais nosaukums - INN) un publicēts 1953. gadā. Vārda sakne -mab apzīmē monoklonālā anti bun pirmo reizi tika ierosināta 1990. gadā, un pēc tam pašreizējā sistēma tika izstrādāta no 1991. līdz 1993. gadam. PVO 2008. gada beigās pārskatīja nomenklatūru, kurā kopš 2009. gada ir iekļauta arī antivielas darbības zona un izcelsmes organisms.

Zilbju secība ir noteikta šādi: Prefikss + darbības lauks + izcelsmes organisms + vārda sakne

Piemēram, preparāta nosaukums Tezepelumabs no vārda sastāvdaļas -l, –u un -mab ka tā ir narkotika ar dažādu iedarbības diapazonu. Immunsistēma, hukā antivielas izcelsmes vietu un monoklonal anti boy ir iesaistīts. Tezepe ir brīvi izvēlēts tirdzniecības nosaukuma prefikss.

Darbības veids

Vienīgā atšķirība visu MAK darbības veidā ir epitops, pret kuru tie ir vērsti. Kā Muromonab-CD3 samazināja transplantāta atgrūšanas reakciju, tādējādi neitralizējot Tezepelumabs kā IgG2 tipa antiviela (imūnglobulīns G2) citokīns (citokīni ir nehomogēna regulatīvo peptīdu vai olbaltumvielu grupa, kas atbild par starpšūnu signalizāciju un kontrolē proliferāciju (augšanu) un diferenciāciju. Tos ražo makrofāgi, B limfocīti, T limfocīti, dabiskās nāvējošās šūnas (NK) un fibroblasti u. c.). TSLP (Thymic Stromal Ltīmekļa vietnePoietīns).

TSLP veidojas ādas un gļotādu epitēlijā (līdzīgas struktūras un funkcijas audu slāņu šūnās), tostarp plaušu epitēlijā.

IgG2 deficīts izraisa biežas augšējo un dziļo elpceļu infekcijas ar kapsulētām baktērijām, kā arī autoimūnas slimības un trombocitopēniju. Bērniem ir novēroti kombinēti IgG2/IgG4 deficīta sindromi. IgG2 deficītu (norma: seruma koncentrācija 14-20 %, 115-570 mg/dl) var izraisīt IFNγ sintēzes traucējumi. IFNγ ir pretvīrusu, pretvēža un imūnstimulējošs līdzeklis.

Astmu izraisa alerģiski un nealerģiski izraisītāji, kas ierosina TSLP veidošanos. Tādējādi TSLP kalpo imūnās reakcijas izraisīšanai, atbrīvojot antigēnu prezentējošās šūnas, kas vēlāk izraisa iekaisuma reakcijas.

Tezepelumabs iejaucas iekaisuma procesā agrīnā stadijā, neitralizējot TSLP un divu nedēļu laikā pastāvīgi samazinot eozinofīlo granulocītu un FeNO (frakcionētais izelpotais slāpekļa oksīds (NO); biomarķieris bronhiālās astmas diagnostikai un uzraudzībai), kā arī IL-5 un IL-13 koncentrāciju. IG-E serumā samazinājums bija lēnāks. Pēc četrām nedēļām eozinofīlu skaits submukozē samazinājās ar 89% neatkarīgi no iekaisuma biomarķieriem.

Farmakokinētika

Tezepelumabs bioloģiskā pieejamība neatkarīgi no injekcijas vietas ir aptuveni 77%, centrālais izplatīšanās tilpums ir 3,9 litri un perifēriskais izplatīšanās tilpums - 2,2 litri cilvēkam, kas sver 70 kg*, un eliminācijas pusperiods ir 26 dienas. To metabolizē proteolītiskie enzīmi, nevis aknu enzīmi.
Maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta pēc 3 - 10 dienām.
Klīrenss ir 0,17 litri dienā*.

Dozēšana

Tezepelumabs tiek ievadīts zemādas veidā (augšdelmā, vēderā vai augšstilbā) pa 210 mg ik pēc četrām nedēļām vienu gadu. Cikla beigās tiek veikta pārbaude, lai izlemtu, vai terapija jāturpina.

Terapijas laikā ar Tezepelumabs tiek turpināta vai kontrolēti samazināta jebkāda kortikosteroīdu terapija. Pēkšņa pārtraukšana ir kontrindicēta.

Blakusparādības

(bieži (≥1/100, <1/10)

Paaugstinātas jutības reakcijas (rodas dažu stundu vai dažu dienu laikā pēc injekcijas):

Anafilakse (terapijas pārtraukšana)
Artralģija (sāpes locītavās, 3,8 %)
Faringīts (rīkles iekaisums, 4.1 %)
Faringīts, bakteriāls faringīts, streptokoku faringīts un vīrusu faringīts
Exanthema
(ādas izsitumi, eritematozi ādas izsitumi, makulopapulozi ādas izsitumi, makulāri ādas izsitumi)
Sūdzības administrēšanas vietā

Avots:

Pētījumi

Tezepelumabs tika analizēts pētījumā PATHWAY (04/02/2014, atjaunināts 04/12/2018) un NAVIGATOR (20.11.2017., atjauninājums 26.11.2021.) nejaušināts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums paralēlās grupās.

PATHWAY bija 52 nedēļu ilgs astmas paasinājuma pētījums, kurā piedalījās 550 pacienti (vecumā no 18 gadiem) ar smagu, nekontrolētu astmu, kuri saņēma ārstēšanu ar tezepelumabu 70 mg zemādas Q4W, tezepelumabu 210 mg zemādas Q4W, tezepelumabu 280 mg zemādas Q2W vai placebo. Pacientiem iepriekšējo 12 mēnešu laikā bija jābūt bijuši vismaz 2 astmas paasinājumi, kuru dēļ bija nepieciešama ārstēšana ar perorāliem vai sistēmiskiem kortikosteroīdiem, vai astmas paasinājums, kas izraisīja hospitalizāciju*.

NAVIGATOR bija 52 nedēļu ilgs paasinājuma pētījums, kurā kopumā piedalījās 1061 pacients.
(pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem) ar smagu, nekontrolētu astmu, tostarp.
un kuri saņēma ārstēšanu ar tezepelumabu 210 mg subkutāni Q4W vai placebo. .
Pacientiem iepriekšējo 12 mēnešu laikā bija bijuši vismaz 2 astmas paasinājumi.
nepieciešama ārstēšana ar perorāliem vai sistēmiskiem kortikosteroīdiem vai ir izraisījušas saslimšanu.
hospitalizācija.*

Gan PATHWAY, gan NAVIGATOR (3. fāzes pētījumos) pacientiem skrīninga laikā ACQ6 (Astmas kontroles anketas 6) vērtējumam bija jābūt vismaz 1,5 ballēm, un sākuma stadijā pacientiem bija jāsaskaras ar samazinātu plaušu funkciju (prognozētā vienas sekundes kapacitāte [FEV1] pirms bronhodilatācijas zem 80 % pieaugušajiem un zem 90 % pusaudžiem). Pacientiem bija regulāri jāārstējas ar vidējas vai lielas devas inhalējamiem kortikosteroīdiem (ICS) un jāsaņem vēl vismaz viens astmas kontroles medikaments ar vai bez perorāliem kortikosteroīdiem (OCS). Liela IKS deva tika definēta kā > 500 μg flutikazona propionāta vai līdzvērtīga deva dienā. PATHWAY gadījumā par vidēju IKS devu uzskatīja > 250 līdz 500 µg flutikazona propionāta vai līdzvērtīgu devu dienā un NAVIGATOR gadījumā - 500 µg flutikazona propionāta vai līdzvērtīgu devu dienā. Pacienti turpināja astmas fona terapiju visā pētījuma laikā*.

*Avots:

Vēl divi 3. fāzes pētījumi AVOTI (NCT0340606078 - 23.01.2018, atjauninājums 09.12.2021 un DESTINĀCIJA (ID NCT03706079 - 15.10.2018, atjauninājums 06.06.2023), kā arī 2. fāzes pētījums. CASCADE (NCT03688074 - 28/09/2018, atjauninājums 21/02/2022).