Моноклональные антитела в терапии

Время чтения 4 минут

Моноклональные антитела (МАК) были впервые получены с помощью метода гибридомы Г. Келером и С. Мильштейном и опубликованы в журнале Nature в 1975 году. опубликовано.

Они всегда направлены против эпитопа (структуры, против которой в ходе адаптивного иммунного ответа образуются антитела или Т-клеточные рецепторы, или молекулярные структуры, молекулярные участки антигена, которые могут вызвать приобретенный иммунный ответ). Или: антитела, образуемые идентичными иммунными клетками, которые направлены против определенного вещества, идентифицируют его и связываются с ним.

Производство

Они вырабатываются из В-клеток (В-лимфоцитов); B полученный из Bursa fabriciiорган птицы, в котором впервые были описаны В-лимфоциты). Они являются единственными клетками в организме, способными образовывать плазматические клетки, секретирующие антитела. Вместе с Т-лимфоцитами они являются ключевым компонентом адаптивной иммунной системы.

Первое антитело, использованное в терапевтических целях для предотвращения реакции отторжения после трансплантации почки, сердца и печени, было получено в 1986 году Муромонаб-CD3 (mon -Y моноклональный, с сайта -> антитело). Он специфически связывается с поверхностным антигеном CD3 Т-лимфоцитов и таким образом прерывает иммунный ответ (реакцию отторжения).

Номенклатура

Номенклатура названий препаратов, разработанная ВОЗ в 1950 году как часть системы международных непатентованных названий (Международное непатентованное название - INN) и опубликован в 1953 году. Корень слова -маб обозначает mоноклональный anti bноменклатура антител была впервые предложена в 1990 году, а нынешняя система была разработана в 1991-1993 годах. В конце 2008 года ВОЗ пересмотрела номенклатуру, которая с 2009 года также включает область действия антитела и организм происхождения.

Последовательность слогов определяется следующим образом: Префикс + поле действия + организм происхождения + основа слова

Например, название препарата Тезепелумаб от слова компоненты -l, –u и -маб что это лекарство с широким спектром действия Iсистема, huкак место происхождения антитела и monоклональный anti bОди участвует в этом. Тезепе представляет собой свободно выбираемый префикс торгового наименования.

Способ действия

Единственное различие в способе действия всех MAK заключается в эпитопе, против которого они направлены. Как Муромонаб-CD3 уменьшает реакцию отторжения трансплантата, тем самым нейтрализуя Тезепелумаб как антитело типа IgG2 (иммуноглобулин G2) цитокин (цитокины - это неоднородная группа регуляторных пептидов или белков, которые отвечают за межклеточную сигнализацию и контролируют пролиферацию (рост) и дифференцировку. Они вырабатываются макрофагами, В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами, естественными клетками-киллерами (NKs) и фибробластами, среди прочих). TSLP (Thymic Stromal LymphoPойетин).

TSLP образуется в эпителии кожи и слизистых оболочек (клетки тканевых слоев, имеющих сходную структуру и функции), в том числе в эпителии легких.

Дефицит IgG2 приводит к частым инфекциям с инкапсулированными бактериями верхних и глубоких дыхательных путей, а также к аутоиммунным заболеваниям и тромбоцитопении. У детей наблюдаются комбинированные синдромы дефицита IgG2/IgG4. Дефицит IgG2 (норма: сывороточная концентрация 14 - 20 %, 115 - 570 мг/дл) может быть вызван нарушением синтеза IFNγ. IFNγ обладает противовирусным, противоопухолевым и иммуностимулирующим действием.

Астма вызывается аллергическими и неаллергическими пусковыми факторами, которые инициируют выработку TSLP. Таким образом, TSLP запускает иммунную реакцию, высвобождая антигенпрезентирующие клетки, которые впоследствии приводят к воспалительной реакции.

Тезепелумаб Вмешивается в воспалительный процесс на ранней стадии, нейтрализуя TSLP и постоянно снижая концентрацию эозинофильных гранулоцитов и FeNO (фракционированный выдыхаемый оксид азота (NO); биомаркер для диагностики и мониторинга бронхиальной астмы), а также IL-5 и IL-13 в течение двух недель. Снижение уровня IG-E в сыворотке крови происходило медленнее. Через четыре недели количество эозинофилов в подслизистой оболочке уменьшилось на 89%, независимо от биомаркеров воспаления.

Фармакокинетика

Тезепелумаб биодоступность составляет около 77% независимо от места введения, объем центрального распределения - 3,9 л, периферического распределения - 2,2 л для человека весом 70 кг*, период полувыведения - 26 дней. Метаболизируется протеолитическими ферментами, но не ферментами печени.
Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 3 - 10 дней.
Клиренс составляет 0,17 л/сутки*.

Дозировка

Тезепелумаб вводится подкожно (в верхнюю часть руки, живот или бедро) по 210 мг каждые четыре недели в течение одного года. В конце цикла проводится контрольное обследование, по результатам которого решается, следует ли продолжать терапию.

Во время терапии с Тезепелумаб продолжайте или сокращайте кортикостероидную терапию под контролем. Резкое прекращение терапии противопоказано.

Побочные эффекты

(часто (≥1/100, <1/10)

Реакции гиперчувствительности (возникают в течение нескольких часов - нескольких дней после инъекции):

• Анафилаксия (прекращение терапии)
• Артралгия (боль в суставах, 3,8 %)
• Фарингит (воспаление горла, 4.1 %)
  Фарингит, бактериальный фарингит, стрептококковый фарингит и вирусный фарингит
• Экзантема
  (кожная сыпь, эритематозная кожная сыпь, макулопапулезная кожная сыпь, макулярная кожная сыпь)
• Жалобы по месту жительства

Источник

Исследования

Тезепелумаб был проанализирован в исследовании PATHWAY (04/02/2014, обновление 04/12/2018) и НАВИГАТОР (20.11.2017, обновление 26.11.2021) Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах.

PATHWAY - 52-недельное исследование обострений, в котором приняли участие 550 пациентов (в возрасте 18 лет и старше) с тяжелой, неконтролируемой астмой, получавших лечение тезепелумабом 70 мг подкожно Q4W, тезепелумабом 210 мг подкожно Q4W, тезепелумабом 280 мг подкожно Q2W или плацебо. Пациенты должны были иметь не менее 2 обострений астмы в течение предыдущих 12 месяцев, которые требовали лечения пероральными или системными кортикостероидами, или обострение астмы, которое привело к госпитализации*.

NAVIGATOR - это 52-недельное исследование обострений, в котором принял участие 1061 пациент.
(взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше) с тяжелой, неконтролируемой астмой.
и получавших лечение тезепелумабом 210 мг подкожно Q4W или плацебо. Сайт
Пациенты должны были иметь не менее 2 обострений астмы в течение предыдущих 12 месяцев
требовали лечения пероральными или системными кортикостероидами или приводили к
госпитализация.*

В исследованиях PATHWAY и NAVIGATOR (фаза 3) пациенты должны были иметь балл ACQ6 (Asthma Control Questionnaire-6) не менее 1,5 при скрининге и сниженную функцию легких (прогнозируемая минутная емкость [FEV1] до бронходилатации ниже 80 % у взрослых и ниже 90 % у подростков) на исходном уровне. Пациенты должны были регулярно лечиться средними или высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и получать по крайней мере еще один препарат для контроля астмы, с пероральными кортикостероидами (ПКС) или без них. Высокая доза ИКС определялась как > 500 мкг флутиказона пропионата или его эквивалента в день. Средняя доза ИКС определялась как > 250-500 мкг флутиказона пропионата или его эквивалента в день в PATHWAY и 500 мкг флутиказона пропионата или его эквивалента в день в NAVIGATOR. Пациенты продолжали фоновую терапию астмы на протяжении всего исследования*.

*Источник

Еще два исследования фазы 3 ИСТОЧНИК (NCT03406078 - 23.01.2018, обновление 09.12.2021 и ПУТЕШЕСТВИЕ (ID NCT03706079 - 15.10.2018, обновление 06.06.2023), а также исследование фазы 2 КАСКАД (NCT03688074 - 28/09/2018, обновление 21/02/2022) в настоящее время продолжается.