Monoklonális antitestek a terápiában

Olvasási idő 4 percek

A monoklonális antitesteket (MAK) először G. Köhler és C. Milstein által kifejlesztett és a Nature folyóiratban 1975-ben publikált közzétett.

Ezek mindig egy epitóp ellen irányulnak (olyan struktúra, amely ellen az adaptív immunválasz során antitestek vagy T-sejt-receptorok képződnek, vagy olyan molekuláris struktúrák, az antigén molekuláris szakaszai, amelyek szerzett immunválaszt válthatnak ki). Vagy: azonos immunsejtek által képzett antitestek, amelyek egy adott anyag ellen irányulnak, azt azonosítják és kötődnek hozzá.

Előállítás

B-sejtekből (B-limfocitákból) keletkeznek; B származik Bursa fabriciimadárszerv, amelyben a B-limfocitákat először írták le). Ők az egyetlen olyan sejtek a szervezetben, amelyek képesek antitesteket kiválasztó plazmasejteket képezni. A T-limfocitákkal együtt tehát az adaptív immunrendszer kulcsfontosságú összetevői.

Az első olyan antitestet, amelyet terápiásan alkalmaztak a vese-, szív- és májtranszplantációt követő kilökődési reakciók megelőzésére, 1986-ban alkalmazták. Muromonab-CD3 (mon -Y monoklonális, a címről -> anti body). Speciálisan kötődik a T-limfociták CD3 felszíni antigénjéhez, és így megszakítja az immunválaszt (kilökődési reakciót).

Nómenklatúra

A készítménynevek nómenklatúrája, amelyet a WHO 1950-ben a nemzetközi szabadnevek rendszerének részeként dolgozott ki (Nemzetközi szabadnév - INN) és 1953-ban jelent meg. A gyökszó -mab jelentése monoklonális anti bA jelenlegi rendszert először 1990-ben javasolták, majd 1991 és 1993 között fejlesztették ki. A WHO 2008 végén felülvizsgálta a nómenklatúrát, amely 2009 óta az antitest hatásterületét és származási szervezetét is tartalmazza.

A szótagok sorrendjét a következőképpen határozzuk meg: Előtag + működési terület + származási szervezet + szótörzs

Például a készítmény neve Tezepelumab a szóösszetevőkből -l, –u és -mab hogy ez egy olyan gyógyszer, amelynek hatásspektruma Immunsystem, humint az antitest származási helye és monoclonal anti body is érintett. Tezepe a kereskedelmi név szabadon választható előtagját jelenti.

Hatásmód

A MAK-ok hatásmechanizmusában az egyetlen különbség az epitóp, amely ellen irányul. Hogyan Muromonab-CD3 csökkentette a transzplantációs kilökődési reakciót, így semlegesítette Tezepelumab IgG2 típusú antitestként (immunglobulin G2) a citokin (a citokinek a sejtek közötti jelátvitelért felelős, a proliferációt (növekedést) és differenciálódást szabályozó szabályozó peptidek vagy fehérjék inhomogén csoportja. Többek között makrofágok, B-limfociták, T-limfociták, természetes ölősejtek (NK) és fibroblasztok termelik őket). TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin).

A TSLP a bőr és a nyálkahártya hámsejtjeiben (hasonló szerkezetű és funkciójú szöveti rétegek sejtjei) képződik, beleértve a tüdőhámot is.

Az IgG2 hiánya gyakori fertőzésekhez vezet a felső és mélylégúti beágyazott baktériumokkal, valamint autoimmun betegségekhez és trombocitopéniához. Gyermekeknél megfigyeltek kombinált IgG2/IgG4-hiányos szindrómákat. Az IgG2-hiányt (norma: szérumkoncentráció 14-20 %, 115-570 mg/dl) az IFNγ szintézis károsodása okozhatja. Az IFNγ vírusellenes, daganatellenes és immunstimuláló hatású.

Az asztmát allergiás és nem allergiás kiváltó tényezők okozzák, amelyek a TSLP termelését indítják el. A TSLP így az antigénprezentáló sejtek felszabadításával immunreakciót vált ki, amely ezt követően gyulladásos reakciókat eredményez.

Tezepelumab a TSLP semlegesítésével már a korai szakaszban beavatkozik a gyulladásos folyamatba, és két héten belül tartósan csökkenti az eozinofil granulociták és a FeNO (frakcionált kilélegzett nitrogén-oxid (NO); biomarker a hörgőasztma diagnózisához és nyomon követéséhez), valamint az IL-5 és IL-13 koncentrációját. A szérum IG-E csökkenése lassabb volt. Négy hét elteltével a 89% hatására csökkent az eozinofilok száma a submucosában, függetlenül a gyulladásos biomarkerektől.

Farmakokinetika

Tezepelumab biohasznosulása az injekció beadásának helyétől függetlenül körülbelül 77%, központi eloszlási térfogata 3,9 liter, perifériás eloszlási térfogata 2,2 liter egy 70 kg* súlyú személy esetében, eliminációs felezési ideje pedig 26 nap. Proteolitikus enzimek, nem pedig a májenzimek által metabolizálódik.
A maximális szérumkoncentráció 3-10 nap után érhető el.
Az ürítés 0,17 liter/nap*.

Adagolás

Tezepelumab egy éven keresztül négyhetente 210 mg-ot adnak be szubkután (felkar, has vagy comb) egy éven keresztül. A ciklus végén végzett ellenőrzés dönt arról, hogy a terápia folytatható-e.

A terápia során a Tezepelumab a folyamatban lévő kortikoszteroidterápiát ellenőrzött módon folytatják vagy csökkentik. A kezelés hirtelen abbahagyása ellenjavallt.

Mellékhatások

(gyakori (≥1/100, <1/10)

Túlérzékenységi reakciók (az injekció beadását követő néhány órán vagy napon belül jelentkeznek):

• Anafilaxia (a terápia abbahagyása)
• Arthralgia (ízületi fájdalom, 3.8 %)
• Pharyngitis (torokgyulladás, 4.1 %)
  Torokgyulladás, bakteriális torokgyulladás, streptococcusos torokgyulladás és vírusos torokgyulladás.
• Exanthema
  (bőrkiütés, bőrkiütés, bőrkiütés, makulopapulózus bőrkiütés, makuláris bőrkiütés)
• Panaszok a beadás helyén

Forrás

Tanulmányok

Tezepelumab elemezték a tanulmányban PATHWAY (2014.02.04., frissítve 2018.12.04.) és NAVIGATOR (2017.11.20., frissítve 2021.11.26.) randomizált, kettős vak, placebokontrollált, párhuzamos csoportokban.

A PATHWAY egy 52 hetes exacerbációs vizsgálat volt, amelybe 550 súlyos, kontrollálatlan asztmás beteget vontak be (18 éves vagy idősebb korú), akik 70 mg tezepelumab 70 mg szubkután Q4W, 210 mg tezepelumab 210 mg szubkután Q4W, 280 mg tezepelumab 280 mg szubkután Q2W vagy placebóval kaptak kezelést. A betegeknek az előző 12 hónapban legalább 2 olyan asztma súlyosbodáson kellett átesniük, amely orális vagy szisztémás kortikoszteroidokkal való kezelést igényelt, vagy olyan asztma súlyosbodáson, amely kórházi kezeléshez vezetett*.

A NAVIGATOR egy 52 hetes súlyosbodási vizsgálat volt, amelyben összesen 1061 beteg vett részt.
(12 éves és idősebb felnőttek és serdülők) súlyos, nem kontrollált asztmában szenvedők, beleértve a következőket
és akik 210 mg tezepelumab 210 mg szubkután Q4W vagy placebóval kaptak kezelést. A
A betegeknek az előző 12 hónapban legalább 2 asztmás rosszabbodást kellett elszenvedniük.
orális vagy szisztémás kortikoszteroidokkal való kezelést igényeltek vagy
kórházi kezelés.*

Mind a PATHWAY, mind a NAVIGATOR (3. fázisú vizsgálatok) során a betegeknek a szűréskor legalább 1,5-es ACQ6 (Asthma Control Questionnaire-6) pontszámmal kellett rendelkezniük, és a kiindulási időpontban csökkent tüdőfunkcióval (80 % alatti prediktált egy másodperces kapacitás [FEV1] a hörgőtágítás előtt felnőtteknél és 90 % alatti érték serdülőknél). A betegeket rendszeresen közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal (ICS) kellett kezelni, és legalább egy másik asztmaellenőrző gyógyszert kellett kapniuk, orális kortikoszteroidokkal (OCS) vagy anélkül. A nagy ICS-dózist úgy definiálták, mint napi > 500 µg flutikazon-propionátot vagy azzal egyenértékű anyagot. A közepes ICS-dózis a PATHWAY esetében napi 250-500 µg flutikazon-propionátot vagy azzal egyenértékű anyagot, a NAVIGATOR esetében pedig napi 500 µg flutikazon-propionátot vagy azzal egyenértékű anyagot jelentett. A betegek a vizsgálat teljes időtartama alatt* folytatták a háttérben alkalmazott asztma-terápiájukat.

*Forrás

Két további 3. fázisú vizsgálat FORRÁS (NCT03406078 - 2018.01.23., frissítve 2021.12.09. és CÉLKIRÁLY (azonosító NCT03706079 - 2018.10.15., frissítés: 2023.06.06.), valamint egy 2. fázisú vizsgálatot. CASCADE (NCT03688074 - 2018.09.28., frissítés 20.02.21.) jelenleg is zajlik.