Monoklonaaliset vasta-aineet hoidossa

Lukuaika 4 minuuttia

Monoklonaalisia vasta-aineita (MAK) tuotettiin ensimmäisen kerran hybridoomatekniikalla G. Köhlerin ja C. Milstein ja julkaistiin Nature-lehdessä vuonna 1975. julkaistu.

Ne kohdistuvat aina epitooppiin (rakenne, jota vastaan vasta-aineita tai T-solureseptoreita muodostuu adaptiivisen immuunivasteen aikana, tai molekyylirakenteisiin, antigeenin molekyyliosiin, jotka voivat laukaista hankitun immuunivasteen). Tai: identtisten immuunisolujen muodostamat vasta-aineet, jotka on suunnattu tiettyä ainetta vastaan, tunnistavat sen ja sitoutuvat siihen.

Valmistus

Niitä tuotetaan B-solusta (B-lymfosyytti; B johdettu Bursa fabriciilintujen elin, jossa B-lymfosyytit kuvattiin ensimmäisen kerran). Ne ovat elimistön ainoat solut, jotka voivat muodostaa vasta-aineita erittäviä plasmasoluja. Yhdessä T-lymfosyyttien kanssa ne ovat näin ollen adaptiivisen immuunijärjestelmän keskeinen osa.

Ensimmäistä vasta-ainetta käytettiin terapeuttisesti estämään hylkimisreaktioita munuais-, sydän- ja maksansiirtojen jälkeen vuonna 1986. Muromonab-CD3 (mon -Y monoklonaalinen, osoitteesta -> anti body). Se sitoutuu erityisesti T-lymfosyyttien CD3-pinta-antigeeniin ja keskeyttää siten immuunivasteen (hylkimisreaktion).

Nimikkeistö

WHO:n vuonna 1950 kehittämä valmisteiden nimien nimikkeistö, joka on osa kansainvälisten vapaiden nimien järjestelmää (Kansainvälinen yleisnimi - INN) ja julkaistiin vuonna 1953. Juurisana -mab tarkoittaa monoklonaalinen anti body, jota ehdotettiin ensimmäisen kerran vuonna 1990, ja nykyinen järjestelmä kehitettiin vuosina 1991-1993. WHO tarkisti vuoden 2008 lopussa nimikkeistön, johon on vuodesta 2009 lähtien sisällytetty myös vasta-aineen vaikutusalue ja alkuperäorganismi.

Tavujen järjestys määritellään seuraavasti: Etuliite + toiminta-ala + alkuperäorganismi + sanan runko

Esimerkiksi valmisteen nimi Tezepelumabi sanasta components -l, –u ja -mab että se on lääke, jolla on monenlaisia vaikutuksia. Immunsystem, huvasta-aineen alkuperäpaikkana ja monoclonal anti body on mukana. Tezepe edustaa vapaasti valittavissa olevaa kauppanimen etuliitettä.

Toimintatapa

Ainoa ero kaikkien MAK:ien vaikutustavassa on epitooppi, jota vastaan se on suunnattu. Miten Muromonab-CD3 vähentää elinsiirron hylkimisreaktiota, mikä neutraloi Tezepelumabi IgG2-tyyppisenä vasta-aineena (immunoglobuliini G2) sytokiini (sytokiinit ovat epähomogeeninen ryhmä säätelypeptidejä tai -proteiineja, jotka ovat vastuussa solujen välisestä signaloinnista ja ohjaavat proliferaatiota (kasvua) ja erilaistumista. Niitä tuottavat muun muassa makrofagit, B-lymfosyytit, T-lymfosyytit, luonnolliset tappajasolut (NK-solut) ja fibroblastit). TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietiini).

TSLP:tä muodostuu ihon ja limakalvojen epiteeleissä (rakenteeltaan ja toiminnaltaan samankaltaisten kudoskerrosten solut), myös keuhkojen epiteelissä.

IgG2-puutos johtaa usein ylempien ja syvien hengitysteiden kapseloituneiden bakteerien aiheuttamiin infektioihin sekä autoimmuunisairauksiin ja trombosytopeniaan. Lapsilla on havaittu yhdistettyjä IgG2/IgG4-puutosoireyhtymiä. IgG2-puutos (normi: seerumin pitoisuus 14 - 20 %, 115 - 570 mg/dl) voi johtua heikentyneestä IFNγ-synteesistä. IFNγ on antiviraalinen, kasvainvastainen ja immunostimuloiva.

Astman aiheuttavat allergiset ja ei-allergiset laukaisevat tekijät, jotka käynnistävät TSLP:n tuotannon. TSLP laukaisee immuunivasteen vapauttamalla antigeeniä esitteleviä soluja, jotka johtavat tulehdusreaktioihin.

Tezepelumabi puuttuu tulehdusprosessiin varhaisessa vaiheessa neutraloimalla TSLP:tä ja vähentämällä pysyvästi eosinofiilisten granulosyyttien ja FeNO:n (fraktioitu uloshengityksen typpioksidi (NO); biomarkkeri keuhkoastman diagnosointiin ja seurantaan) sekä IL-5:n ja IL-13:n pitoisuutta kahden viikon kuluessa. Seerumin IG-E:n väheneminen oli hitaampaa. Neljän viikon kuluttua 89% vähensi eosinofiilien määrää submucosassa riippumatta tulehdusbiomarkkereista.

Farmakokinetiikka

Tezepelumabi biologinen hyötyosuus on noin 77% injektiokohdasta riippumatta, jakautumistilavuus keskushermostossa on 3,9 litraa ja perifeerisessä jakautumistilavuudessa 2,2 litraa 70 kg painavalla henkilöllä* ja eliminaation puoliintumisaika on 26 päivää. Se metaboloituu proteolyyttisten entsyymien, ei maksaentsyymien kautta.
Seerumin enimmäispitoisuus saavutetaan 3-10 päivän kuluttua.
Poistuma on 0,17 litraa/vrk*.

Annostus

Tezepelumabi annetaan ihon alle (olkavarteen, vatsaan tai reiteen) 210 mg neljän viikon välein yhden vuoden ajan. Jakson lopussa tehtävässä tarkastuksessa päätetään, onko hoitoa jatkettava.

Hoidon aikana Tezepelumabi meneillään olevaa kortikosteroidihoitoa jatketaan tai vähennetään hallitusti. Äkillinen lopettaminen on vasta-aiheista.

Sivuvaikutukset

(usein (≥1/100, <1/10))

Yliherkkyysreaktiot (ilmenevät tuntien tai muutaman päivän kuluessa injektion antamisesta):

• Anafylaksia (hoidon lopettaminen)
• Artralgia (nivelkipu, 3.8 %)
• Nielutulehdus (kurkun tulehdus, 4.1 %).
  Nielutulehdus, bakteeriperäinen nielutulehdus, streptokokki-nielutulehdus ja virusperäinen nielutulehdus.
• Exanthema
  (ihottuma, punoittava ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, makulaarinen ihottuma)
• Valitukset antopaikassa

Lähde

Tutkimukset

Tezepelumabi analysoitiin tutkimuksessa PATHWAY (04/02/2014, päivitys 04/12/2018) ja NAVIGATOR (20.11.2017, päivitys 26.11.2021) satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu rinnakkaisryhmissä.

PATHWAY oli 52 viikkoa kestänyt pahenemisvaiheita koskeva tutkimus, johon osallistui 550 vaikeaa, hallitsematonta astmaa sairastavaa potilasta (18-vuotiaita tai vanhempia), jotka saivat hoitoa tetsepelumabilla 70 mg ihon alle Q4W, tetsepelumabilla 210 mg ihon alle Q4W, tetsepelumabilla 280 mg ihon alle Q2W tai lumelääkkeellä. Potilailla oli oltava ollut vähintään kaksi astman pahenemisvaihetta edeltävien 12 kuukauden aikana, jotka edellyttivät hoitoa suun kautta otettavilla tai systeemisillä kortikosteroideilla, tai astman pahenemisvaihe, joka johti sairaalahoitoon*.

NAVIGATOR oli 52 viikkoa kestänyt pahenemisvaiheita koskeva tutkimus, johon osallistui yhteensä 1061 potilasta.
(12-vuotiaat ja sitä vanhemmat aikuiset ja nuoret), joilla oli vaikea, hallitsematon astma.
ja jotka saivat hoitoa tsepelumabilla 210 mg ihon alle Q4W tai lumelääkkeellä. .
Potilailla oli oltava ollut vähintään kaksi astman pahenemisvaihetta edellisen 12 kuukauden aikana.
vaativat hoitoa suun kautta otettavilla tai systeemisillä kortikosteroideilla tai ovat johtaneet potilaan hoitoon.
sairaalahoito.*

Sekä PATHWAY- että NAVIGATOR-tutkimuksissa (vaiheen 3 tutkimukset) potilaiden ACQ6-pistemäärän (Asthma Control Questionnaire-6) oli oltava vähintään 1,5 seulonnassa, ja heidän keuhkojensa toimintakykynsä oli alentunut (ennustettu yhden sekunnin kapasiteetti [FEV1] ennen keuhkoputkien laajentumista alle 80 % aikuisilla ja alle 90 % nuorilla) lähtötilanteessa. Potilaita oli hoidettava säännöllisesti keski- tai suurilla annoksilla inhaloitavia kortikosteroideja (ICS), ja heidän oli saatava vähintään yhtä muuta astman hallintalääkitystä, joko suun kautta otettavien kortikosteroidien (OCS) kanssa tai ilman niitä. Suurella ICS-annoksella tarkoitettiin > 500 µg flutikasonipropionaattia tai vastaavaa päivittäin. Keskisuuri ICS-annos määriteltiin seuraavasti: > 250-500 µg flutikasonipropionaattia tai vastaavaa päivittäin PATHWAY:ssa ja 500 µg flutikasonipropionaattia tai vastaavaa päivittäin NAVIGATOR:ssa. Potilaat jatkoivat astmahoitoaan koko tutkimuksen ajan*.

*Lähde

Kaksi muuta vaiheen 3 tutkimusta LÄHDE (NCT03406078 - 23.01.2018, päivitys 09.12.2021 ja MÄÄRÄAIKA (ID NCT03706079 - 15.10.2018, päivitys 06.06.2023), sekä vaiheen 2 tutkimus CASCADE (NCT03688074 - 28/09/2018, päivitys 21/02/2022) ovat parhaillaan käynnissä.