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免疫细胞疗法

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阅读时间 20 分钟

更新 - 2 月 21, 2026

免疫系统--它能做什么？

免疫系统拥有一整支由侦察兵、战斗机（如......）组成的军队。T 细胞)和助手。它们不停地在体内巡逻，寻找入侵者，如细菌、病毒，也包括体内失控的自身细胞--癌细胞。.

正常情况下，这些肆虐的细胞很快就会被免疫系统的守护者发现，并被杀死，其残骸也会被清除和分解。这种情况每天都在不断发生。这样，免疫系统就能阻止大多数癌细胞扩散，并及时使其无害化。.

但癌细胞很有创造力，因为它们想不惜一切代价生存下去。因此，它们会伪装自己，有效地躲避免疫系统的守护者，并几乎不受控制地继续扩散。它们不仅让人认不出自己是敌人，还让免疫系统忙得不可开交，以至于一段时间后，免疫系统就会精疲力竭，甚至不得不伸展翅膀--向癌症屈服。.

免疫细胞疗法的作用

在免疫细胞疗法中，免疫细胞被从病人体内取出，配备了更好的识别技术、更强的战斗力或新的 „目标光学“，然后被送回体内，以更有针对性的方式攻击和消灭癌症。.

它的天才之处

化疗原则上会杀死一切快速分裂的细胞（一方面是癌细胞，但无意中也会杀死毛细胞、肠道细胞等），而免疫细胞疗法则不同，它的目标是 只针对癌细胞 - 至少在理论上是这样。.

由于免疫系统会记住它所识别的敌人，因此如果癌症复发，它会立即攻击新的癌细胞并将其消灭。这就解释了为什么有些患者在输注一次后就能永久摆脱肿瘤。.

三种类型--非常简单

1 CAR-T 细胞：转换
T细胞（免疫系统的战斗力量）被提取出来，并在实验室中为其植入一个全新的 „抓手“--人工受体。它能识别癌细胞表面的一个非常特殊的特征，然后直接摧毁癌细胞。.

2 TCR T 细胞：更好的眼镜
与 CAR-T 类似，T 细胞不是人工抓取臂，而是一种经过改良的天然受体，这种受体也能识别深层次的特征。 内侧 的癌细胞，外界只能看到微小的碎片。.

第 3 种 TIL 疗法：退伍军人
在这里，提取的 T 细胞已经 肿瘤本身 并了解他。它们被提取出来，在实验室中大量繁殖--几个细胞变成数十亿--然后被送回经验丰富的 „老兵 “那里。.

T 细胞及其作用

适应性免疫系统主要以两种细胞类型为基础： B 细胞 (抗体生产）和 T 细胞 (细胞免疫）。T 细胞分为两个功能群，主要与所有免疫细胞疗法相关：

CD8+ 细胞毒性 T 细胞 (CTL)
通过 T 细胞受体 (TCR) 识别感染细胞或恶性细胞表面的多肽-MHC I 类复合物，并通过穿孔素/粒酶 B 释放或 FasL/Fas 相互作用诱导细胞凋亡。.

CD4+ 辅助 T 细胞
通过细胞因子分泌（IL-2、IFN-γ、TNF-α）协调免疫反应，对 CTL 反应的长期持续性至关重要。.

科学依据：

肿瘤免疫学的基本原理

癌症不会在免疫真空中发展。免疫 癌症免疫编辑-概念（Dunn、Bruce 和 Schreiber，2004 年）描述了三个阶段：

消除
免疫系统通过肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA）识别并消灭转化细胞。MHC-I 介导的突变肽可激活 CTL。.

平衡
免疫系统会保持肿瘤生长的平衡，但同时也会选择免疫抗性变体。.

逃离
癌细胞会通过下调 MHC-I、过度表达免疫检查点（PD-L1、CTLA-4 配体）、分泌免疫抑制细胞因子（TGF-β、IL-10）和招募调节性 T 细胞（Tregs）来逃脱。.

科学依据：

CAR-T 细胞疗法--设计与机制

CAR 的分子结构

嵌合抗原受体（CAR）是一种具有四个功能域的合成跨膜蛋白：

1. 细胞外结合域
大部分是 scFv (单克隆抗体的单链可变片段）。以不依赖于 MHC 的方式直接与表面抗原（如 B 细胞上的 CD19、浆细胞上的 BCMA）结合。这种与 MHC 无关的特性是与天然 TCR 的根本区别。.

2. 铰链/连接区
结合域与细胞膜之间的柔性间隔（如 IgG4-Hinge、CD8α-Hinge）。长度和灵活性对结合效率有很大影响。.

3. 跨膜结构域
将 CAR 固定在 T 细胞膜上；影响信号的稳定性。.

4. 细胞内信号结构域
由主激活结构域（CD3ζ 和 3 个 ITAMs）+ 辅助刺激结构域组成。辅助刺激结构域定义了 CAR 世代：

一代人共同刺激特点
第 1 代仅 CD3ζ寿命短，增殖能力弱
第二代CD28 或 4-1BB (CD137) + CD3ζ今日标准；Kymriah=4-1BB；Yescarta=CD28
第三代CD28 和 4-1BB + CD3ζ激活更强，CRS 风险增加
第四代第二基因 + 转基因（如 IL-12、IL-15）„装甲 CAR“，改善肿瘤微环境
第五代第 2 个基因 + 细胞内 IL-2Rβ 结构域Jagged-CAR；JAK-STAT 信号通路

4-1BB 与 CD28 协同刺激
4-1BB-CARs（Kymriah）显示出更好的长期持续性和更少的衰竭（更少的T细胞衰竭），CD28-CARs（Yescarta）显示出更快的初始激活和更高的早期反应率，但反应持续时间往往较短。.

科学依据：

制造工艺（自体）

白细胞分离
在 3-5 小时内通过细胞分离从患者血液中采集单核血细胞。.

T 细胞激活
用抗-CD3/抗-CD28 抗体包被珠或重组配体进行体外刺激；加入 IL-2 和 IL-7/IL-15 以促进增殖。.

基因转移
采用 CAR 基因：

  • 慢病毒载体 (Kymriah, Breyanzi）：稳定地整合到宿主基因组中；长期表达
  • 伽马逆转录病毒载体 (Yescarta, Tecartus）：类似，但插入诱变风险较高
  • 转座子系统/mRNA (实验）：非一体化替代品

扩建
转导细胞经过 7-14 天的繁殖，一般达到 10⁸-10𠞙 个。.

质量控制
测试 CAR 转导效率、无菌性、残留成分、T 细胞表型、效力测试。.

低温保存和运输
到治疗中心。.

淋巴消耗
患者在 CAR-T 输注前 2-7 天接受化疗（通常是氟达拉滨+环磷酰胺），以减少机体自身的免疫细胞，创造 „空间“（淋巴消耗调理）。这一步骤可通过IL-7/IL-15信号的平衡作用，大量增加CAR-T细胞的增殖和持久性。.

输液
单次静脉注射 CAR-T 细胞。.

背后的科学

作用机制和效应阶段

输注后，CAR-T 细胞能识别肿瘤细胞上的目标抗原，从而形成免疫突触：CAR 与抗原结合→CD3ζ-ITAM 磷酸化→ZAP-70/Lck 激酶级联→NF-κB、NFAT、AP-1 激活→穿孔素/酶 B 释放（直接细胞溶解）+ IFN-γ、TNF-α（细胞因子分泌）。.

并行 激活旁观者 - 释放的细胞因子会激活其他内源性免疫细胞，并可能导致细胞因子释放综合征（CRS）。.

科学

TCR-T 细胞疗法：主要区别

细胞内抗原为什么是 TCR 而不是 CAR？

CAR 受体只能识别 表面蛋白质. .然而，由于大多数肿瘤特异性抗原都在细胞内定位（转录因子、代谢酶、癌症睾丸抗原，如 PRAME、MAGE-A4），CAR-T 对这些靶点视而不见。.

天然 TCR 具有识别细胞内蛋白质的能力，因为细胞内蛋白质会不断被 蛋白酶体 降解为 ~8-11 个氨基酸长的肽。这些肽在内质网中降解为 MHC I 类分子（人类的 HLA） 并运送到细胞表面。在那里，它们会被αβ-TCR结合，这种机制在所有有核体细胞上都很活跃。.

TCR 疗法的技术挑战 是必要的 HLA 限制：天然高亲和力 TCR 只能在特定 HLA 等位基因（如 HLA-A*02:01，在高加索人群中约有 40-50 %）的背景下识别特定肽。这意味着患者必须同时具有 HLA 相容性和目标抗原的肿瘤阳性。.

治疗性 TCR 的结构

治疗性 TCR 多为 αβ-TCR 异二聚体, 其中：

  • 通过噬菌体展示或小鼠人源化开发，具有极高的亲和力（KD 在 pM 范围内）。天然 TCR 只有中等亲和力（μM），因为过高的亲和力会导致自身免疫
  • 通过小鼠替换或二硫键稳定，防止与内源性 TCR 链意外配对
  • 通过慢病毒转导将其导入患者自身的 T 细胞中

科学

TIL疗法--自然肿瘤检测原理

生物学基础

肿瘤会被免疫细胞浸润，这些免疫细胞包括 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）. .这些 T 细胞已经识别了肿瘤，但由于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用，它们往往已经衰竭、失去活性或数量过少。在许多类型的癌症中，肿瘤中的 TIL 密度越高，预后越好。.

TIL疗法的理念（由贝塞斯达NCI的史蒂文-罗森伯格于20世纪80年代提出）：利用这些已经具有肿瘤特异性的 T 细胞，将它们从免疫抑制环境中解放出来，在体外大量激活和繁殖它们，并将它们大量送回体内，尽管它们有衰竭的趋势，但仍能发挥治疗效果。.

生产工艺（Lifileucel）

肿瘤切除术
手术切除至少 1.5 立方厘米的肿瘤组织，并立即将其加工成 Iovance 生物治疗公司. 发送。.

初始扩展（约 11 天）
肿瘤经机械和酶解离；TIL 在 IL-2 → 预快速扩增方案（Pre-REP）存在下培养。.

快速扩展（约 11 天）
用抗 CD3 抗体（OKT3）、辐照过的异体 PBMC（充当抗原递呈细胞）和 IL-2 处理 TIL，使其与抗 CD3 抗体（OKT3）、辐照过的异体 PBMC（充当抗原递呈细胞）和 IL-2 结合在一起。 >7.5 × 10⁹ 细胞 扩大（从几百万到几十亿）。.

淋巴消耗和输注
与 CAR-T 相同：Flu/Cy 调理，然后单次输注 TIL，接着施用 IL-2 进一步体内扩增。.

时间框架
生产约 22 天；从肿瘤切除到输液共约 6-7 周。.

科学

挑战--当前的研究方法

抗原逃逸

问题定义
肿瘤细胞可下调或失去靶抗原的表达。在 CD19-CAR-T 中，30-40 % 的病例会出现 CD19 阴性复发。.

解决方案
双重靶向策略（CD19+CD22、BCMA+CD38）、串联 CAR、逻辑门 CAR（AND 门：需要两种抗原；NOT 门：只杀死没有保护性抗原的细胞）。.

T 细胞衰竭（衰竭）

问题定义
肿瘤细胞可下调或失去靶抗原的表达。在 CD19-CAR-T 中，30-40 % 的病例会出现 CD19 阴性复发。.

慢性抗原暴露→衰竭标志物（PD-1、TIM-3、LAG-3、TOX 转录因子）表达→功能丧失。.

解决方案 与检查点抑制剂相结合、通过 TET2 敲除进行表观遗传重编程、内置检查点阻断的下一代 CAR 设计。.

肿瘤微环境（TME）

问题定义
肿瘤细胞可下调或失去靶抗原的表达。在 CD19-CAR-T 中，30-40 % 的病例会出现 CD19 阴性复发。.

实体瘤的微环境恶劣：缺氧、葡萄糖缺乏、免疫抑制细胞因子（TGF-β、IL-10）、Tregs、MDSCs。.

解决方案
分泌IL-12/IL-15/IL-18的铠装CAR、抗PD-1的CAR、与抗血管内皮生长因子结合、局部瘤内注射。.

细胞因子风暴（CRS）和 ICANS

问题定义
CRS 是由活化的 CAR-T 和巨噬细胞大量释放细胞因子（IL-6、IFN-γ、IL-1β）引起的。严重的 CRS（3-4 级）需要强化治疗。ICANS（神经毒性）是内皮激活和血脑屏障功能障碍的结果。.

管理层
Tocilizumab（IL-6R 阻断剂）、皮质类固醇、anakinra（IL-1 阻断剂）；早期干预可提高疗效。.

异体 „现成 “疗法

问题定义
肿瘤细胞可下调或失去靶抗原的表达。在 CD19-CAR-T 中，30-40 % 的病例会出现 CD19 阴性复发。.

自体生产需要 3-6 周时间，价格昂贵（400,000-600,000 欧元）。.

解决方案
来自健康供体的异体 CAR-T，通过 CRISPR 基因敲除内源性 TCR（预防 GvHD）和 HLA 成分（预防排斥反应）。.

当前数据
CTX112（CRISPR-异基因 CD19-CAR-T）在 CLL 第一阶段显示出首次完全缓解。.

2.7 量化成效数据概览

治疗说明ORRCR 比率中位 OS资料来源
TisagenlecleucelB-ALL 儿科81 %60 %NR（12 个月时为 63 %）NEJM 2018
Axicabtagene-celDLBCL 三线83 %58 %NR（12 个月时为 74 %）NEJM 2017
Ciltacabtagene-cel多。骨髓瘤98 %78 %NR（12 个月时 >80 %）柳叶刀 2021
Lifileucel黑色素瘤31,4 %7,5 %无（24 个月时有 49 个 %）JCO 2022
Afamitresgene-cel滑膜肉瘤43 %4 %16.4 个月柳叶刀 2024
Tebentafusp眼色素层黑色素瘤9 % (ORR)<1 %21.7 个月NEJM 2021

(NR = 未达到；OS* 尚未达到)

*操作系统 (总生存率 ) - 例如„OS 中位数 21.7„一半患者在 21.7 个月后死亡，另一半患者仍然存活

更多阅读和资源

评论

指南与数据库：

方便患者的资源（德语）：

在不到十年的时间里，免疫细胞疗法已经从一个实验性概念飞跃成为一种标准的临床疗法--获批产品和适应症的数量持续快速增长。对于符合条件的患者来说，这可能是唯一可能治愈疾病的选择。.

全球认可的免疫细胞疗法

状态 02.2026

导言：三大类

如今，„免疫细胞疗法 “一词涵盖了肿瘤学领域三种不同的产品类别：

1. CAR-T 细胞疗法 (嵌合抗原受体 T 细胞）
经过基因改造的 T 细胞，具有合成的表面受体，可识别细胞表面的肿瘤抗原。迄今为止获批的所有产品都是针对 CD19 或 BCMA 的，并获准用于治疗血癌。.

2. TCR-T 细胞疗法 (T 细胞受体 T 细胞）。
转基因 T 细胞具有优化的天然 T 细胞受体，可识别 HLA 复合物上呈现的细胞内肿瘤蛋白。2024 年首次获批用于实体瘤治疗。.

第 3 次 TIL 治疗 (肿瘤浸润淋巴细胞）
从患者肿瘤中提取的非转基因 T 细胞，经过大量繁殖后再注入患者体内。2024 年首次获批用于治疗黑色素瘤。.

截至 2024 年 12 月，美国食品及药物管理局已批准了六种 CAR-T 细胞疗法，全球已有十种 CAR-T 细胞疗法投入商业应用。此外，还有一种TIL疗法（Lifileucel）和一种TCR疗法（Afamitresgene autoleucel）--这在同类实体瘤疗法中尚属首例。. MRA

CAR-T 细胞疗法

Tisagenlecleucel（Kymriah®） - 诺华

目标抗原 CD19
已授权： FDA 2017 / EMA 2018
全球首个获批的 CAR-T 产品

适应症

  • 25 岁以下儿童和青少年：复发/难治性 B 细胞 ALL（急性淋巴细胞白血病）
  • 成人：≥ 2 种系统疗法后复发/难治的大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL)
  • 复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）

最重要的研究

授权机构

  • 美国食品和药物管理局
  • EMA
  • TGA （澳大利亚）
  • PMDA （日本）

制造商/网站： 诺华 Kymriah

FDA 产品页面： FDA Kymriah

Axicabtagene Ciloleucel（Yescarta®） - Kite/Gilead

目标抗原 CD19
已授权： FDA 2017 年 10 月 / EMA 2018 年 8 月

适应症

  • 大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL、PMBCL、HGBCL、tFL）≥ 2 种系统疗法后
  • 原发性难治性 DLBCL 或 12 个月内复发（二线治疗）
  • ≥2种系统疗法后复发/难治的滤泡性淋巴瘤

最重要的研究

治疗中心（D/A/CH 选择）

所有获得 FACT/JACIE 认证的合格移植中心；在德国，如汉堡大学医疗中心、柏林 Charité、慕尼黑大学医学院、海德堡大学医疗中心。.

制造商/网站: 吉利德 Yescarta

Brexucabtagene Autoleucel (Tecartus®) - Brexucabtagene Autoleucel (Tecartus®) Kite/Gilead

目标抗原 CD19
已授权： FDA 2020 年 7 月（MCL），2021 年 10 月（所有成人）/EMA 2020 年 12 月

适应症

  • 使用 BTK 抑制剂后复发/难治的套细胞淋巴瘤 (MCL)
  • 复发/难治性 B 细胞 ALL 成人患者

最重要的研究

  • ZUMA-2（MCL，OS 12 个月：83 %）： NCT02601313
  • ZUMA-3（成人 B-ALL，中位 OS 18.2 个月）： NCT02614066

FDA 产品页面： FDA Tecartus

Lisocabtagene Maraleucel (Breyanzi®) - Lisocabtagene Maraleucel (Breyanzi®) 百时美施贵宝

目标抗原 CD19
已授权： FDA 2021 年 2 月（初始）/2022-2024 年扩展适应症/EMA 2022 年 10 月

适应症

  • 大 B 细胞淋巴瘤（LBCL、DLBCL、HGBCL、FL） 二系 + 三系
  • 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小细胞淋巴细胞淋巴瘤（SLL）≥2 种疗法（包括 BTK 抑制剂）后（FDA 2024 年版
  • 接受过≥2 种系统疗法的滤泡性淋巴瘤 (FL)

最重要的研究

FDA 产品页面： FDA Breyanzi

Idecabtagene Vicleucel (Abecma®) - Bristol Myers Squibb / 2seventy bio

目标抗原 BCMA（B细胞成熟抗原）
已授权： FDA 2021 年 3 月/EMA 2021 年 8 月

说明

  • 既往接受过≥4 种治疗后复发/难治的多发性骨髓瘤

最重要的研究

FDA 产品页面： FDA 阿贝歇马

Ciltacabtagene Autoleucel（Carvykti®）- 杨森/Legend 生物技术公司

目标抗原 BCMA（双结合）
已授权： FDA 2022 年 2 月（≥4 条生产线），2024 年 4 月延期（≥1 条生产线）/EMA 2022 年 5 月

特辑 独特的双抗体 CAR，含有两种结合 BCMA 的单域抗体；被认为是迄今为止获批的最有效骨髓瘤疗法

适应症

  • 经≥4 种疗法治疗后复发/难治的多发性骨髓瘤
  • 自 2024 年 4 月起（FDA）：来那度胺难治性疾病≥一线治疗后

最重要的研究

FDA 产品页面： FDA Carvykti
制造商： carvykti.com

Obecabtagene Autoleucel（Aucatzyl®）- Autolus (新：11.2024)

目标抗原 CD19（快速脱机设计--毒性低于前代产品）
已授权： 2024 年 11 月 8 日

说明

  • 复发/难治性 B 细胞 ALL 成人患者

特辑 首个未经 REMS（风险评估与缓解策略）计划批准的 CAR-T 产品；这标志着安全性和新型 CD19 结合概念的提高。.
黄叶

最重要的研究

  • FELIX 研究（1/2 期，3 个月内 CR 率为 42 %）： NCT04404660

FDA 产品页面： 美国食品和药物管理局(FDA)
制造商： autolus.com

全球允许 - 美国/欧盟（其他国家）不允许

中国（NMPA）--新增四种 CAR-T 产品

全球共有 11 种自体 CAR-T 细胞疗法获得了初步批准。其中七项获得美国食品药品管理局（FDA）批准，四项获得中国国家药监局（NMPA）批准，均用于治疗复发/难治性血液恶性肿瘤。.
Immatics US, Inc.

商品名称活性成分目标抗原说明授权
卡泰瓦Relmacabtagene autoleucelBCMA多种。骨髓瘤、DLBCLNMPA 2021/2023
富卡索Equecabtagene autoleucelBCMA多。骨髓瘤NMPA 2023
元瑞达Satricabtagene autoleucelCD19B 细胞淋巴瘤NMPA
Zever-cel—CD19/BCMAHaematolog.NMPA
CarvyktiCiltacabtagene autoleucelBCMA多。骨髓瘤NMPA 2024

印度（CDSCO）

NexCAR19 (Actalycabtagene autoleucel）于 2023 年 10 月获得批准，成为印度开发的第一种 CAR-T 疗法。该疗法由印度理工学院孟买分校的ImmunoACT开发，价格约为5万美元，约为西方同类产品的十分之一。. 黄叶

说明

  • 复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和 B 细胞 ALL

治疗中心： 孟买塔塔纪念医院
制造商： 免疫ACT

TCR-T 细胞疗法（已获授权）

Afamitresgene Autoleucel（Tecelra®）- 适应免疫 (2024 年 8 月）

2024 年 8 月 2 日，美国食品和药物管理局批准了 Afamitresgene autoleucel（Afami-cel，Tecelra）作为有史以来第一种治疗癌症的 TCR T 细胞疗法，特别是第一种治疗实体瘤的基因工程 T 细胞产品。. PubMed Central

目标抗原 MAGE-A4（细胞内癌症睾丸抗原），由 HLA-A*02:01 呈递
已授权： 美国食品和药物管理局 2024 年 8 月

说明

  • 患有无法切除或转移的癌症的成人 滑膜肉瘤 (软组织肉瘤），化疗前治疗，MAGE-A4 阳性，HLA-A*02:01 阳性

在关键的 SPEARHEAD-1 2 期试验中，滑膜肉瘤患者的肿瘤对治疗的反应时间中位数为 11.6 个月。有些患者在数年内都未发现肿瘤。. 临床试验先锋

最重要的研究

治疗中心（先锋）： 纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心 MSK Tecelra 信息
FDA 产品页面： FDA Tecelra
NCI 文章： cancer.gov TCR疗法

Tebentafusp-tebn（Kimmtrak®） - 免疫核心 (2022 年 1 月）

它不是一种典型的细胞产品（不是输注 T 细胞产品），而是一种双特异性 TCR 融合蛋白，但从机理上讲，它属于基于 TCR 的免疫疗法，经常被当作 PRAME-TCER® 技术的前身来讨论。.

机制： 一面与肿瘤细胞上的 gp100 肽+HLA-A*02:01 结合，另一面与 T 细胞上的 CD3 结合（ImmTAC 技术）。.
已授权： FDA 2022 年 1 月 / EMA 2022 年 2 月

指示：

  • HLA-A*02:01 阳性的不可切除或转移性癌症成人患者 眼色素层黑色素瘤 (眼部黑色素瘤）- 第一线

特辑 有史以来首个获准用于治疗葡萄膜黑色素瘤的药物

在IMCgp100-202的3期研究中，特本伐斯普的生存期明显优于医生的选择（pembrolizumab、ipilimumab或dacarbazine）：中位OS 21.7个月对16.0个月（HR 0.51；p<0.0001）。1年OS率为73 %对59 %。. 基茨-海德堡

最重要的研究

FDA page： fda.gov Kimmtrak
制造商： immunocore.com/kimmtrak

TIL-THERAPY （授权）

Lifileucel（Amtagvi®）- Iovance 生物治疗 (2024 年 2 月）

Lifileucel 于 2024 年 2 月 16 日获得批准，是有史以来第一种治疗实体瘤的 T 细胞疗法，也是历史上第一种 TIL 疗法。. Immatics N.V.

机制： 通过手术切除肿瘤，分离肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），使其大量繁殖，并在淋巴消耗后重新灌注。不进行基因改造--使用 TIL 的天然肿瘤识别能力。.

说明

  • 患有无法切除或转移的癌症的成人 黑色素瘤 (曾接受抗PD-1疗法和BRAF/MEK抑制剂（如BRAF突变）治疗的皮肤黑色素瘤）

在为期 5 年的 C-144-01 2 期随访研究中，Lifileucel 的客观反应率为 31.4 %，中位反应持续时间为 36.5 个月，超过 30 名 % 反应者出现了持续的长期反应。. 埃斯莫

最重要的研究

治疗中心（美国选择）： 约翰霍普金斯大学、加州大学洛杉矶分校、安德森医学博士、加州大学旧金山分校、斯隆凯特琳纪念医院、梅奥诊所
NCI 文章： cancer.gov TIL疗法
制造商： iovance.com
FDA 产品页面： FDA Amtagvi

全球所有免疫细胞疗法概览

产品活性成分类型目标说明授权年份
基姆里亚TisagenlecleucelCAR-TCD19儿科 B-ALL、LBCL、FLFDA, EMA2017
YescartaAxicabtagene-celCAR-TCD19DLBCL、PMBCL、FL、tFLFDA, EMA2017
TecartusBrexucabtagene-celCAR-TCD19MCL, 成人 B-ALLFDA, EMA2020
布雷扬齐Lisocabtagene-celCAR-TCD19LBCL、CLL/SLL、FLFDA, EMA2021
阿贝卡Idecabtagene-celCAR-TBCMA多种。骨髓瘤 ≥4行FDA, EMA2021
CarvyktiCiltacabtagene-celCAR-TBCMA多种。骨髓瘤 ≥1线FDA, EMA, NMPA2022
KimmtrakTebentafusp-tebnTCR 双特异性gp100+HLA眼色素层黑色素瘤FDA, EMA2022
NexCAR19Actalycabtagene-celCAR-TCD19B-ALL, NHLCDSCO（印度）2023
AmtagviLifileucelTIL多克隆黑色素瘤（实体瘤）美国食品和药物管理局2024
TecelraAfamitresgene-celTCR-TMAGE-A4+HLA滑膜肉瘤美国食品和药物管理局2024
AucatzylObecabtagene-celCAR-TCD19成人 B-ALL美国食品和药物管理局2024

副作用--所有疗法的共同点

最重要的常见风险：

细胞因子风暴（CRS）
CAR-T 和 TCR-T 常常发生；TIL 很少发生。.
使用托西珠单抗治疗。.
自 2024 年起，在所有 CAR-T 标签上：针对继发性 T 细胞恶性肿瘤的框注警告（非常罕见，几年内约为 3.6 %）。.

ICANS（神经毒性）
免疫细胞相关神经毒性综合征；在 CAR-T 中已知，在 TIL 中较少见。.

细胞减少症
必要的淋巴消耗（输液前的化疗）总会导致短期的血细胞计数变化。.

这些疗法在德国哪些地方提供？

所有经 FDA/EMA 批准的 CAR-T 产品均在美国生产。 专业移植中心 由制造商认证并经 DKMS/EBMT 认可：

经认证的 CAR-T 中心完整列表： EBMT 中心搜索

展望：下一步是什么？

下一波获批的免疫细胞疗法预计将于 2026-2028 年问世：

  • IMA203 / Anzu-cel (PRAME-TCR)： 正在进行 SUPRAME 3 期试验 黑色素瘤的可能授权 2027/2028
  • Lifileucel + pembrolizumab（第 3 阶段）： NCT05727904 - 一线研究 黑色素瘤一线治疗可能获批
  • Brenetafusp (PRISM-MEL-301)： 3期研究 PRAME×CD3-双特异性 2027 年可能获得授权
  • 治疗自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、多发性硬化症）的 CAR-T： 正在进行第二阶段试验；可能是首个非肿瘤 CAR-T 产品
  • KiTZ 海德堡儿科 PRAME 研究： 计划于 2026 年建成 - 世界上第一个儿童研究中心

德国免疫细胞疗法的 SHI 报销

状态 02.2026

情况很复杂，因治疗方法、产品和医疗保险公司的不同而有很大差异。没有像传统药物那样的统一费率和自动报销。取而代之的是一个多阶段系统，其中存在大量官僚机构，医生和诊所公开批评该系统功能失调。.

CAR-T 细胞疗法

一般可退款，但比较复杂

AMNOG 和 NUB 程序

CAR-T 制剂有 先进治疗药物产品（ATMP） 并受德国 AMNOG 程序 (药品市场重组法》）。该法规定

G-BA 的早期效益评估

自 2011 年 1 月 1 日起，G-BA 的法定任务是在所有含有新活性物质的新授权药品进入市场后立即进行效益评估。.
测试新药是否优于以前的标准疗法，即所谓的 适当的比较疗法 - 提供了优势。.

法律依据： § 《德国刑法典》第 35a 条第 V 款--评估医药产品的益处（法律措辞）

程序说明 G-BA： g-ba.de - 根据 SGB V § 35a 进行的 AMNOG 效益评估

收益评估结果是 GKV-Spitzenverband 与制药商进行价格谈判的出发点。.
德国药品福利评估条例》和《G-BA 程序法》第 5 章规定了评估附加福利的可能类别。.

四类额外福利是

  • 重要 额外福利
  • 可观 额外福利
  • 较低 额外福利
  • 无 经证实的额外益处

原始措辞中的四个类别： g-ba.de - 增值类别

类别的法律依据： AM-NutzenV § 5 第 7 段 - 《药品福利评估条例》（法律措辞）

具体实例：Yescarta（CAR-T）的 G-BA 程序： g-ba.de - 效益评估程序 Axicabtagene-Ciloleucel

所有正在进行和已经完成的 G-BA 评估程序： g-ba.de - 评估程序概述

根据 § 130b SGB V 进行价格谈判

GKV-Spitzenverband 和制药公司一般会根据 G-BA 对新药品额外收益的决定，在 6 个月内举行 4 次谈判会议，协商所谓的报销金额。从药品上市后的第七个月起，该价格将作为新的全国配药价格，适用于法定医疗保险、私人保险和自费者。.

法律依据： § 《刑法典》第 130b 条第 V 款--偿还金额协议（法律措辞）

程序说明 GKV-Spitzenverband： gkv-spitzenverband.de - 根据《德国民法典》第五编第 130b 条进行的 AMNOG 谈判

所有协商报销金额概览（包括 CAR-T 产品）： gkv-spitzenverband.de - 补偿金额协议

医院的 NUB 程序

由于 CAR-T 疗法是在住院治疗的基础上进行的，因此诊所也必须遵守《公约》的规定。 NUB 程序 (根据 KHEntgG 第 6 (2) 节规定的新检查和处理方法）。.

NUB 程序弥补了所谓的 „创新差距“，即一种新疗法完全纳入 G-DRG 统一费率系统之前通常需要三年的时间。.
在此期间，医院可以与医疗保险基金协商医院特定的 NUB 费用，条件是医院薪酬制度研究所（InEK）在审查后授予 1 级地位。.

医院必须在每年 10 月 31 日前向 InEK 提交 NUB 申请。InEK 在次年 1 月底前公布审查结果。.

对于 ATMP（高级治疗药物产品）（包括所有 CAR-T 和 TCR-T 产品），除非已在 10 月 31 日前提交申请，否则申请截止日期延长至每年的 4 月 30 日。.

NUB 程序官员（InEK）： g-drg.de - ATMP 的 NUB 程序

NUB 程序（GKV-Spitzenverband）： gkv-spitzenverband.de - 医院中的 NUB

ATMP 特别规定的详细流程说明： 偿还机构 - NUB 查询程序

AOK 概述 NUB 2025（附现状数据）： aok.de/gp - NUB in somatics

现实：个人申请和官僚主义

尽管有协商好的报销金额，但诊所和患者的实际操作要比正式规定所显示的复杂得多。.

到目前为止，各中心一般都必须提交个人申请，以获得法定医疗保险的费用保障。.
没有为参加法定医疗保险的人提供标准化的自动费用保险。.

资料来源 DKFZ 癌症信息服务 - CAR-T 最新进展：单一申请程序和折扣协议

由于 CAR-T 产品的成本高达几十万欧元，因此诊所在开始治疗前必须获得成本补偿。LMU Klinikum München的资深医生Veit Bücklein博士描述了其中的艰辛：„我们必须填写一份核对表，并汇编很多很多的文件，从A（医生信）到Z（所有研究结果的汇编）。官方程序被称为 “个人费用报销申请程序„。.

资料来源 医药事实 - CAR-T：未来的希望与官僚主义的怪兽（慕尼黑大学医学院，2024 年 9 月）

LMU Klinikum München的CAR-T项目负责人Marion Subklewe教授博士总结了批评意见：„我们使用的是已获批准的产品。我不明白为什么每次都要提交一份授权产品的单独申请“。目前，报销程序是 „增加进展难度的工具“。.

资料来源 医药事实--CAR-T：最佳护理看起来与众不同（2025 年 4 月）

科隆大学医院内科 I 诊所所长 Michael Hallek 博士教授建议，解决方案是将 CAR-T 细胞疗法系统地分配给能够记录其工作并证明成功的专业中心，然后让这些中心自由地做出治疗决定：„这样你就可以忘记审查程序，因为除了我们，还有谁能判断一种疗法是否正确？“

资料来源 医药事实--CAR-T：还缺什么（科隆大学医院活动，2025 年 7 月）

从大学医院的角度来看，核心的结构性问题是立法者没有消除药品授权与医院获得报销保证之间的时间差。就新的细胞和基因疗法而言，医院的财务风险过高，无法预付费用。.

资料来源 Uniklinika.de - CAR-T 细胞疗法：报销保障需求

这些延误造成的医疗后果是可以衡量的：等待 CAR-T 细胞治疗一个月可使相对死亡率增加 6.2%。获得 CAR-T 治疗的任何延误都会直接影响治疗的成功率。.

资料来源 Pharma-Fakten / IQVIA Institute - CAR-T：最佳治疗看起来与众不同（参考 IQVIA 研究报告）

此外，还有另一个结构性问题：有 160 多家医院提交了 NUB 申请，希望能够提供 CAR-T 疗法，但最初只被授予 NUB 第 4 级，这意味着作为 NUB 协议的一部分，社会保险局没有义务承担费用。.

资料来源 VDEK - 肿瘤学的革命：CAR-T 的 NUB 状态和报销问题

Subklewe 教授描述了医院日常生活中一个特别荒唐的例子：„我必须被告知，肠胃病医生必须每天 24 小时在附近，尽管我在过去五年中从未需要过肠胃病医生。“
某些质量和结构要求是合理的，但不应像现在这样失控。.

资料来源 医药事实 - CAR-T：未来的希望与官僚主义的怪兽

德国合格的 CAR-T 中心概况 (病人和转诊医生）：

按成果付费 „模式

(按业绩报销)

作为一种创新的临时解决方案，个人健康保险基金已同意所谓的 绩效付费合同 关闭：

诺华与 GWQ ServicePlus 就 Kymriah 达成了基于绩效的报销模式，这在德国尚属首例：
如果患者在治疗后的规定时间内死于血癌，诺华公司将报销部分药费。.
结果参数是接受治疗的患者的存活率。.

这种模式开创了一个先例：Techniker Krankenkasse 和其他替代医疗保险基金也纷纷效仿，签订了类似的协议。.

哪些 CAR-T 产品在德国符合报销条件？

产品说明GKV 状态
基姆里亚 (Tisagenlecleucel）儿童 B-ALL、DLBCL、FL✅ 协商退款金额（自 2019 年 9 月起）
Yescarta (Axicabtagene-cel)DLBCL、PMBCL、FL、tFL✅ 协商退款金额
Tecartus (Brexucabtagene-cel)MCL, 成人 B-ALLEMA 批准；NUB 程序正在进行/已完成
布雷扬齐 (Lisocabtagene-cel)DLBCL、CLL、FLEMA 批准；NUB 程序
阿贝卡 (Idecabtagene-cel)多发性骨髓瘤EMA 批准；NUB 程序
Carvykti (Ciltacabtagene-cel)多发性骨髓瘤EMA 批准；NUB 程序

任何情况下的实际要求
治疗中心必须

  • 符合 G-BA 的 ATMP 质量保证准则
  • 获得 FACT/JACIE 认证
  • 并获得 CAR-T 中心认证。.

只有这样，才能商定 NUB 费用并开具账单。.

Kimmtrak（Tebentafusp）--特例

Kimmtrak 不是一种电池产品，而是一种 生物制药 与其他抗癌药物一样，它也需要通过常规的 AMNOG 程序。该药物在门诊给药，一般可通过常规的肿瘤收费途径报销，但仅限于已获批准的适应症（如："膀胱癌"、"肾癌"、"乳腺癌"）。HLA-A*02:01 阳性葡萄膜黑色素瘤, 第一行）。.

TIL疗法（Lifileucel/Amtagvi）--目前在德国不予报销

这是当前与美国相比最重要的不同之处。.

该公司 Iovance 于 2025 年 7 月 22 日撤回了向欧洲药品管理局（EMA）提交的上市许可申请。.

欧洲医学管理局（EMA）对主要研究中的反应率以及严重的安全性表示担忧，在某些情况下，该疗法与死亡有关。.
此外，制造商还缺乏足够的 GMP 文件。. 美国临床肿瘤学会

目前，Iovance 正在与欧洲医学管理局（EMA）共同制定一项新战略，以获得 Amtagvi 在欧盟的上市许可。在英国，预计将于2026年上半年获得批准；澳大利亚已授予优先审查权。. 全球新闻通讯社

德国的结论： Lifileucel 目前在欧盟市场销售 未获批准，不予报销. .希望接受这种治疗的患者目前必须在美国接受治疗，费用自理或作为临床试验的一部分。.

TCR-T 疗法（Afami-cel / Tecelra）--未获欧洲授权

Afamitresgene autoleucel（Tecelra）目前是 仅在美国授权使用 (美国食品和药物管理局，2024 年 8 月）。EMA 申请尚未提交。.

因此，德国的情况如下：不能报销，不能正常使用，只能通过临床试验或个别治疗试验（如海德堡 KiTZ 的 Mailo）。.

如果保险公司拒绝，该怎么办？法律选择

如果社会保险机构拒绝支付 EMA 授权疗法的费用，可采用以下方案：

反对（《塞尔维亚刑法典》第 78 条第 V 款）

  • 在拒绝后 4 周内提交书面异议。.
  • 诊所和医生应附上详细的医疗报告。.

社会法庭行动

  • 如果仍未做出决定，则向主管社会法庭提出申诉。.
  • 如果是危及生命的疾病，则需要 临时法律保护 可以申请、,
    法院可临时命令承担费用。.

§ 《德国民法典》第 2(1a)条（尼古拉斯决议）

在发生危及生命的疾病和缺乏标准疗法的情况下，如果有治愈或明显缓解的重大前景，被保险人有权接受非标准授权疗法。这是个人治疗尝试等情况的核心法律文书。.

重要资源

奥地利

奥地利： 在奥地利，CAR-T 细胞疗法于 2020 年 1 月 1 日被纳入 LKF 服务目录（MEL22.30 组：„改良细胞的管理“），因此比德国的监管更早、更明确。. 临床试验先锋

瑞士

瑞士： 列入 FOPH 的专科名单后，通过 KVG（医疗保险法）报销；对于 EMA 批准的 CAR-T 产品，原则上可以报销，但也要进行个案评估。.

摘要

治疗欧盟授权德国 SHI 公司报销
CAR-T （Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma、Carvykti）是 (EMA)基本上是--但要通过个案申请/NUB，官僚作风相当严重
Kimmtrak (Tebentafusp)是 (EMA)是（AMNOG 程序，门诊病人）
Lifileucel / Amtagvi (TIL)否（2025 年 7 月撤回 EMA 申请）没有
Afami-cel / Tecelra（TCR-T）否（仅限美国食品和药物管理局）没有
PRAME-TCR （IMA203，试验性）否（第 3 阶段）否 - 仅通过参与研究

核心政治问题依然存在：迄今为止，德国还没有一个真正良好的法律和融资框架来快速、可靠地反映这些创新疗法。医疗创新的成本可能需要数年时间才能在按病例计算的统一费率系统中得到正确反映。.

PKV 和免疫细胞疗法--完整的法律状况

现状：2026 年 2 月

法律基础：§ 192 VVG 和 MB/KK 2009

在医疗费用保险的情况下，保险人有义务在约定的范围内补偿因疾病或事故后果而产生的医疗必需的治疗费用。如果医疗费用或其他保险金与所提供的保险金明显不相称，则保险人没有义务支付保险金。.

法律条文 § 192 VVG（完整）： dejure.org - 第 192 VVG 条 保险人的典型合同利益

2009 年 MB/KK 官方样本条件（PDF，PKV-Verband）： pkv.de - MB/KK 2009 样本条件

私人医疗保险公司提供保险金的义务主要取决于在个别情况下所选择的费率以及相关的费率条件。根据《德国医疗保险法》（VVG）第 192 条第 1 款和《德国医疗保险条例》（MB/KK），因疾病或意外事故造成的医疗必需的治疗费用可以报销。.

根据 § 192 VVG 解释 PKV 福利义务： legal-plus.eu - PKV 的支付义务：PKV 何时以及支付什么？

关键术语：„医疗必需的治疗“

根据已确立的判例法以及 MB/KK 和 VVG 第 192 条的条件范本，如果根据客观的医学结论和知 识，治疗适合于识别和治疗疾病、防止疾病恶化或减轻症状，则存在医疗必要性。决定性因素是，在治疗时有资格的医生认为，根据公认的科学标准，该措施似乎是必要的。.

法律分析：私人医疗保险中医疗必要性的定义： kanzlei-neue-kraeme.de - 私人医疗保险中费用密集型治疗措施的报销问题

除了传统医学认可的治疗方法外，私人医疗保险还报销在实践中被证明同样有效或没有替代方法的治疗方法。这些治疗方法也可以是专家认为有用的新药或创新诊断程序和治疗方法。.

PKV 协会：关于福利和报销（包括创新疗法）的官方解释： pkv.de - 私人医疗保险的福利和报销

里程碑式的判决：法兰克福地方法院，2022 年 6 月 29 日 - 编号 7 U 140/21

这是德国私人医疗保险对免疫细胞疗法报销的关键判断。.

案件事实
一名患者被诊断出患有无法手术的胰腺肿瘤。化疗失败后，他决定放弃成功预后较低的标准姑息疗法，转而选择树突状细胞疗法。他想向私人医疗保险公司索赔费用，但保险公司拒绝全额支付。.

判决
树突状细胞疗法是私人医疗保险公司医疗费用条件（MB/KK 2009）中规定的一种医疗手段。如果传统的一线疗法不能为罹患危及生命且无法治愈的肿瘤的患者带来预期的治疗效果，被保险人不必转而接受预后效果更差的二线疗法。相反，如果在治疗时，一种新的、有科学依据的替代疗法比标准的姑息治疗更有希望取得成功，那么他们可以要求直接支付这种疗法的费用。.

对判决的全面讨论（DATEV Magazin）： datev-magazin.de - 法兰克福 OLG：PKV 必须承担树突状细胞疗法的费用

复审判决并确认法律效力（2023 年 1 月）： transkript.de - 健康保险公司必须支付细胞疗法的费用（包括法律效力确认书）

医院判决分析（IWW Vergütungsrecht）： iww.de - PKV 必须承担替代疗法的费用

Haufe: 判决书摘要： haufe.de - 无法手术的肿瘤：PKV 涵盖的替代疗法

详细判决分析（Jöhnke & Reichow Rechtsanwälte）： joehnke-reichow.de - 树突状细胞治疗费用报销，法兰克福 OLG

法律效力： 根据黑森州高等法院的规定，提出上诉的期限已过，这意味着该判决自 2023 年 1 月起具有法律约束力。.

VVG 第 192 条第 2 款规定的 „明显不相称“--以及为何不适用于 CAR-T

保险人有责任提出并证明存在明显不相称的情况。人们一致认为，所提供服务的通常价值是决定性的，而不是最低医疗价格。根据联邦法院关于高利贷犯罪的判例法，市场比较是确定客观价值的适当手段。.

由于 CAR-T 疗法在全球的定价水平相当（25 万至 60 万欧元），因此通过国际市场比较，„明显失衡 “的说法不攻自破。.

根据 VVG 第 192 条第 2 款对 „明显不相称 “的法律分析： kunzrechtsanwaelte.de - 关于《德国民法典》第 192 条第 2 款所指的明显不相称问题

VVG 第 192 (8) 条规定的初步调查程序--最重要的实际步骤

根据《德国医疗保险法》第 192 (8) 条的规定，一旦预计治疗费用将超过 2000 欧元，被保险人就有权获得有关费用承诺的信息。在提交费用估算后 4 周内，保险公司必须批准或拒绝费用承担。.

如果没有在规定期限内提供信息，保险人就会认为预期的医疗是必要的，直到相反的 情况得到证实。这 必要的虚构 在没有回应的情况下，对病人来说是一种重要的保护手段。.

法律第 192 条第 8 款 VVG（事先询问的义务）： dejure.org - 第 192 (8) VVG 条

实用指南：在进行昂贵的治疗之前，先向 PKV 进行初步咨询： pkv-inhalte.de - PKV 保险和昂贵的治疗：什么是正确的方法？

错误或缺失 PKV 信息的法律后果： versicherungsrechtsiegen.de - 费用承诺和《德国民事诉讼法典》第 192 条第 8 款在实践中的应用

如果被拒绝：上诉和法律诉讼

报销问题由 VVG 第 192 条、MB/KK 条件范本和个别关税条款的相互作用决定。决定性因素是治疗是否因疾病而进行，以及是否为医疗所必需。.

如果申请被 PKV 拒绝，可以选择以下方案：

反对并提供完整的医疗档案 (医学意见、肿瘤委员会协议、国际研究情况、成本估算）。

民事法庭诉讼 (在急需治疗的情况下，申请临时禁令（不是社会法庭，这是与法定医疗保险的区别）。

完整指南：对 PKV 拒绝、异议和法律行动提出异议： kanzlei-neue-kraeme.de - 私人医疗保险对费用高昂的治疗进行报销

拒绝私人医疗保险和福利：法律步骤一览： kva-plus.de - 拒绝私人医疗保险和国家补助的费用范围

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