İçindekiler tablosu
Monoklonal antikorlar (MAK) ilk olarak G. Köhler ve C. Milstein tarafından hibridoma tekniği kullanılarak üretilmiştir. Milstein tarafından üretilmiş ve 1975 yılında Nature dergisinde yayınlanmıştır. yayınlandı.
Her zaman bir epitopa (adaptif bir bağışıklık tepkisi sırasında antikorların veya T-hücresi reseptörlerinin oluştuğu yapı veya moleküler yapılar, bir antijenin edinilmiş bir bağışıklık tepkisini tetikleyebilen moleküler bölümleri) karşı yönlendirilirler. Veya: belirli bir maddeye karşı yönlendirilen, onu tanımlayan ve ona bağlanan özdeş bağışıklık hücreleri tarafından oluşturulan antikorlar.
Üretim
Bir B hücresinden (B lenfosit) üretilirler; B türetilmiş Bursa fabrikasıB lenfositlerinin ilk kez tanımlandığı bir kuş organı). Vücutta antikor salgılayan plazma hücreleri oluşturabilen tek hücrelerdir. Bu nedenle T lenfositleri ile birlikte adaptif bağışıklık sisteminin önemli bir bileşenidirler.
Böbrek, kalp ve karaciğer nakillerinden sonra rejeksiyon reaksiyonlarını önlemek için terapötik olarak kullanılan ilk antikor 1986 yılında Muromonab-CD3 (mon -Y monoklonal, itibaren -> anti vücut). Özellikle T lenfositlerinin CD3 yüzey antijenine bağlanır ve böylece bağışıklık tepkisini (reddetme reaksiyonu) kesintiye uğratır.
İsimlendirme
DSÖ tarafından 1950 yılında uluslararası tescilli olmayan isimler sisteminin bir parçası olarak geliştirilen müstahzar isimleri terminolojisi (Uluslararası Tescilli Olmayan İsim - INN) olarak adlandırılmış ve 1953 yılında yayınlanmıştır. Kök kelime -mab anlamına gelir monoklonal anti bilk olarak 1990 yılında önerilmiş ve mevcut sistem daha sonra 1991 ve 1993 yılları arasında geliştirilmiştir. DSÖ, 2008 yılının sonunda, 2009 yılından bu yana antikorun etki alanını ve köken organizmayı da içeren isimlendirmeyi revize etmiştir.
Hecelerin sırası aşağıdaki gibi tanımlanır: Önek + etki alanı + köken organizma + sözcük kökü
Örneğin, preparatın adı Tezepelumab bileşenleri kelimesinden -l, –u ve -mab bir dizi etkiye sahip bir ilaç olduğunu Immunsystem, huantikorun orijin bölgesi olarak ve monoklonal anti body de işin içinde. Tezepe ticari adın serbestçe seçilebilen önekini temsil eder.
Etki şekli
Tüm MAK'ların etki şeklindeki tek fark, yönlendirildiği epitoptur. Nasıl Muromonab-CD3 nakil reddi reaksiyonunu azalttı, böylece nötralize etti Tezepelumab IgG2 tipi (immünoglobulin G2) bir antikor olarak sitokin (sitokinler, hücreler arası sinyalizasyondan sorumlu olan ve proliferasyon (büyüme) ve farklılaşmayı kontrol eden homojen olmayan bir düzenleyici peptit veya protein grubudur. Diğerlerinin yanı sıra makrofajlar, B lenfositleri, T lenfositleri, doğal öldürücü hücreler (NK'ler) ve fibroblastlar tarafından üretilirler). TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin).
TSLP, akciğer epiteli de dahil olmak üzere deri ve mukozal epitelde (benzer yapı ve işleve sahip doku katmanlarının hücreleri) oluşur.
IgG2 eksikliği, üst ve derin solunum yollarında kapsüllü bakterilerle sık enfeksiyonlara, otoimmün hastalıklara ve trombositopeniye yol açar. Çocuklarda kombine IgG2/IgG4 eksikliği sendromları gözlenmiştir. IgG2 eksikliği (norm: serum konsantrasyonu 14 - 20 %, 115 - 570 mg/dl) bozulmuş IFNγ sentezinden kaynaklanabilir. IFNγ antiviral, antitümör ve immünostimülatördür.
Astıma, TSLP üretimini başlatan alerjik ve alerjik olmayan tetikleyici faktörler neden olur. TSLP böylece antijen sunan hücreleri serbest bırakarak bir bağışıklık tepkisini tetiklemeye hizmet eder ve bu da daha sonra enflamatuar reaksiyonlara yol açar.
Tezepelumab TSLP'yi nötralize ederek ve iki hafta içinde eozinofil granülosit ve FeNO (fraksiyone ekshale nitrik oksit (NO); bronşiyal astımın tanısı ve izlenmesi için biyobelirteç) konsantrasyonunun yanı sıra IL-5 ve IL-13'ü kalıcı olarak azaltarak enflamatuar sürece erken bir aşamada müdahale eder. Serum IG-E azalması daha yavaş olmuştur. Dört hafta sonra, submukozadaki eozinofil sayısı, enflamatuar biyobelirteçlerden bağımsız olarak 89% ile azalmıştır.
Farmakokinetik
Tezepelumab enjeksiyon bölgesinden bağımsız olarak yaklaşık 77% biyoyararlanıma, 70 kg* ağırlığındaki bir kişi için 3,9 litre merkezi dağılım hacmine ve 2,2 litre periferik dağılım hacmine ve 26 gün eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. Karaciğer enzimleri tarafından değil proteolitik enzimler tarafından metabolize edilir.
Maksimum serum konsantrasyonuna 3 - 10 gün sonra ulaşılır.
Açıklık 0,17 litre/gündür*.
Dozaj
Tezepelumab bir yıl boyunca her dört haftada bir 210 mg olarak deri altından (üst kol, karın veya uyluk) uygulanır. Döngünün sonunda yapılan bir kontrol, tedaviye devam edilip edilmeyeceğine karar verir.
ile tedavi sırasında Tezepelumab Devam eden herhangi bir kortikosteroid tedavisi kontrollü bir şekilde sürdürülür veya azaltılır. Tedavinin aniden kesilmesi kontrendikedir.
Yan etkiler
(sık (≥1/100, <1/10)
Aşırı duyarlılık reaksiyonları (enjeksiyondan sonra saatler ila birkaç gün içinde meydana gelir):
- Anafilaksi (tedavinin kesilmesi)
- Artralji (eklem ağrısı, 3,8 %)
- Farenjit (boğaz iltihabı, 4.1 %)
Farenjit, bakteriyel farenjit, streptokokal farenjit ve viral farenjit - Exanthema
(deri döküntüsü, eritematöz deri döküntüsü, makülopapüler deri döküntüsü, maküler deri döküntüsü) - Uygulama yerindeki şikayetler
Çalışmalar
Tezepelumab çalışmada analiz edilmiştir. YOL (04/02/2014, güncelleme 04/12/2018) ve NAVİGATÖR (20.11.2017, güncelleme 26.11.2021) paralel gruplarda randomize, çift kör, plasebo kontrollü.
PATHWAY, tezepelumab 70 mg subkutan Q4W, tezepelumab 210 mg subkutan Q4W, tezepelumab 280 mg subkutan Q2W veya plasebo ile tedavi gören şiddetli, kontrolsüz astımı olan 550 hastanın (18 yaş ve üstü) dahil edildiği 52 haftalık bir alevlenme çalışmasıdır. Hastaların önceki 12 ay içinde oral veya sistemik kortikosteroidlerle tedavi gerektiren en az 2 astım alevlenmesi veya hastaneye yatışla sonuçlanan bir astım alevlenmesi geçirmiş olması gerekmektedir*.
NAVIGATOR, toplam 1061 hastayı içeren 52 haftalık bir alevlenme çalışmasıydı.
Şiddetli, kontrolsüz astımı olan (12 yaş ve üzeri yetişkinler ve ergenler) dahil
ve tezepelumab 210 mg subkutan Q4W veya plasebo ile tedavi gören hastalar. Bu
Hastaların önceki 12 ay içinde en az 2 astım alevlenmesi geçirmiş olması gerekmektedir
Oral veya sistemik kortikosteroidlerle tedavi gerektirmiş veya
hastaneye yatış.*
Hem PATHWAY hem de NAVIGATOR'da (Faz 3 çalışmaları), hastaların tarama sırasında ACQ6 (Astım Kontrol Anketi-6) skorunun en az 1,5 olması ve başlangıçta akciğer fonksiyonlarının azalmış olması (bronkodilatasyon öncesi öngörülen bir saniyelik kapasite [FEV1] yetişkinlerde 80 %'nin altında ve ergenlerde 90 %'nin altında) gerekmiştir. Hastaların düzenli olarak orta veya yüksek doz inhale kortikosteroidler (İKS) ile tedavi edilmiş olması ve oral kortikosteroidlerle (OKS) birlikte veya bunlar olmaksızın en az bir başka astım kontrol ilacı almış olması gerekiyordu. Yüksek İKS dozu günlük > 500 µg flutikazon propiyonat veya eşdeğeri olarak tanımlanmıştır. Orta İKS dozu PATHWAY'de günde > 250 ila 500 µg flutikazon propiyonat veya eşdeğeri ve NAVIGATOR'da günde 500 µg flutikazon propiyonat veya eşdeğeri olarak tanımlanmıştır. Hastalar çalışma süresi boyunca arka plandaki astım tedavilerine devam etmiştir*.
İki faz 3 çalışma daha KAYNAK (NCT03406078 - 23.01.2018, güncelleme 09.12.2021 ve DESTİNASYON (ID NCT03706079 - 15.10.2018, güncelleme 06.06.2023) ve ayrıca bir Faz 2 çalışması CASCADE (NCT03688074 - 28/09/2018, güncelleme 21/02/2022) şu anda devam etmektedir.