Болезнь Лайма - подход Huaier для пациентов ARLA (антибиотикорезистентный артрит Лайма)

Оглавление

Время чтения 17 минут

Обновлено - 2 февраля 2026 года

Болезнь Лайма вызывается Borrelia burgdorferi, спиралевидная бактерия, которая может Лайм-боррелиоз (также известной как болезнь Лайма).

Это один из немногих патогенов, которые так увлекательны с научной точки зрения и в то же время представляют собой самые сложные бактериальные инфекции в иммунологии и клинической практике:

Необычная генетика: Линейная хромосома и сложная система плазмид
Мастер иммунного вторжения: Антигенные вариации VlsE, ингибирование комплемента, биопленка
Мультиорганные патогены: Может поражать почти все системы органов
Специалист по стойкости: Может вызывать хронические инфекции, сохраняющиеся годами
Доминирование TLR2: Вызывает обширное воспаление (больше, чем Toll-like Receptor 4).
Аутоиммунный потенциал: Приводит к постинфекционному аутоиммунитету (ARLA)

Большинство людей с Лайма артрит излечиваются после антибиотикотерапии. Тем не менее, около 10% не отвечают на это лечение и развивать то, что известно как артрит Лайма. Антибиотикорезистентный артрит Лайма (ARLA).

Эти 10% подразделяются на

50% со спонтанной ремиссией (временное или постоянное ослабление симптомов заболевания) в течение х лет
30% до DMARD (Болезнь-модифицирующие противоревматические препараты) / Биологические препараты (действуют против специфических структур-мишеней иммунной системы)
20% хронический и устойчивый к терапии

Сначала объясняется патогенез (причина заболевания), традиционные способы лечения, а затем подход к терапии с использованием активных ингредиентов гриба Хуайер.

Патогенез

Прямое вторжение:

Связывание коллагена/декорина через DbpA/B - (позволяет патогену прикрепляться к структурам, богатым коллагеном, что важно для фактического вторжения в организм хозяина и колонизации патогена в организме хозяина)
Связывание фибронектина через BBK32 - (позволяет динамически усиливать связывающую способность патогена за счет образования полимеризованного фибронектина в зависимости от механической нагрузки (например, в кровотоке): чем выше, тем сильнее)
Непрямое повреждение тканей из-за спровоцированного иммунного ответа

Иммунный триггер (TLR2-доминантный):

Поверхностные липопротеины (OspA, OspC, OspE) → Активация TLR2/6 (ранний иммунный ответ, но также и для патогенеза, так как они могут запускать чрезмерные воспалительные реакции)
Пептидогликаны → Активация TLR2 (приводит к сильному воспалительному ответу и активации врожденной и адаптивной иммунной системы)
Приводит к массовым Активация NF-κB/MAPK (приводит к сильному высвобождению провоспалительные цитокины например, TNF-α, IL-6 и IL-1β, который усиливает воспалительную реакцию при болезни Лайма)
Массив выработка провоспалительных цитокинов

Иммунное вторжение:

Ингибирование комплемента (OspE, OspF - Поверхностные белки бактерии связываются с регуляторным белком фактора H системы комплемента и тем самым препятствуют активации комплемента, который в противном случае уничтожил бы бактерию.
OspF, по-видимому, играет роль в самозащите от собственного патогена у клещей: у мышей, иммунизированных OspF, количество спирохет сократилось до 90%. Источник: Частичное уничтожение Borrelia burgdorferi в клещах, которые заселились на OspE- или OspF-иммунизированных мышах)
Антигенная вариация (VlsE - вариабельная основная белковоподобная последовательность Экспрессированный - предотвращает распознавание иммунной системой)
Образование биопленки (самостоятельное производство внеклеточное полимерное вещество для самозащиты патогена)
Внутриклеточная персистенция (возможно в спирохетах (группа грамотрицательных, спиралевидных, анаэробных или факультативно анаэробных бактерий, включая возбудителей сифилиса и лептоспироза) - прячутся внутри инфицированной клетки и могут оставаться там без симптомов в течение месяцев и лет)

Аутоиммунитет (постинфекционный):

Перекрестная реактивность между OspA и человеческими белками (например, LFA-1) - (Молекулярная мимикрия: приводит к аутоиммунологическому воспалению, даже если патоген уже уничтожен.
Сильный Т-клеточный ответ у генетически предрасположенных пациентов связан с чрезмерной выработкой провоспалительных цитокинов (например. TNFα, IFNγ), который поддерживает воспалительный процесс)
Распространение эпитопов (После первоначальной иммунной реакции против антигенов боррелий, таких как OspA Постоянное воспаление приводит к разрушению тканей и выделению собственных белков организма.
Затем они также распознаются и представляются иммунной системой, в результате чего иммунный ответ распространяется на новые, изначально чужеродные эпитопы, не зависящие от антигена. Этот процесс характеризуется отсутствием регуляторных ИЛ-10 что может привести к неконтролируемому аутоиммунитету).
Стойкие пептидогликаны вызывают аутореактивные Т-клетки (Компоненты клеточной стенки патогенной бактерии могут оставаться в тканях, таких как печень или суставы, даже после успешной антибиотикотерапии и продолжать стимулировать иммунную систему. Они также влияют на энергетический метаболизм иммунных клеток и способствуют выработке провоспалительных белков, что, в свою очередь, усиливает аутоиммунитет)

Традиционные формы терапии

НПВС

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - это лекарства, которые уменьшают воспаление, снимают боль и снижают температуру, но, в отличие от кортикостероидов, не являются стероидами.
В отличие от стероидов, НПВС не увеличивают частоту инфекций.

Они неселективно ингибируют ферменты COX (циклооксигеназа)-1 и COX-2, вырабатывающие простагландины и тромбоксан.
В то время как ЦОГ-1 всегда активен (если он неактивен или подавлен, то вызывает, например, язву желудка, проблемы с почками и склонность к кровотечениям), ЦОГ-2 активизируется во время воспаления.
Блокирование ЦОГ-2 приводит к желаемым эффектам, например, уменьшению воспаления и боли, снижению температуры.

Поскольку неселективные НПВС одинаково ингибируют оба фермента, они также обладают нежелательными (побочными) эффектами, о которых говорилось выше.

НПВС оказывают только симптоматическое действие. Патоген по-прежнему присутствует и активен, медиаторы воспаления (провоспалительные цитокины) продолжают беспрепятственно вырабатываться, и эрозия хряща не прекращается.

Наиболее распространенными действующими веществами неселективных НПВС являются

Ацетисалициловая кислота
Диклофенак
Ибупрофен
Индометацин
Кетопрофен
Мелоксикам
Напроксен
Пироксикам

Наиболее распространенными селективными действующими веществами ингибиторов (COX-2) являются

Целекоксиб
Эторикоксиб

Рофекоксиб (из-за повышенного риска сердечного приступа) и вальдекоксиб были отозваны с рынка.

ЦОГ-2-селективные НПВС нельзя назначать пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС) или после инфаркта, так как они благоприятствуют развитию этих заболеваний.

DMARD

К категории DMARD относятся препараты, которые не только облегчают симптомы (например, НПВС), но и активно замедлять или останавливать прогрессирование заболевания и иммунной системы в долгосрочной перспективе.

Пример пациента ARLA - NSAIDs и DMARDs

Пациент: 42-летний мужчина с ARLA (коленный монартрит после Лайма)

Изначально:

Напроксен 500 мг 2 раза в день
Омепразол 20 мг один раз в день (защита желудка)

Боль 7/10
Суставной выпот 200 мл

Через 2 недели:

Боль 4/10 (улучшение „самочувствия“)
Суставной выпот по-прежнему 180 мл
Отек почти не уменьшается

Эскалация до DMARD:

+ метотрексат 15 мг/неделю

или

+ биопрепараты (TNFi или JAKi)

После 8-12 недель комбинированной терапии:

Боль 0-1/10
Выпот в суставах < 50 мл
Восстановление подвижности
Ремиссия достигнута!

Биологические препараты

Биологические препараты - это биотехнологически произведенные, более крупные молекулы, созданные по образцу человеческих белков, нуклеиновых кислот или антител, которые нельзя принимать в таблетированной форме из-за преждевременного разрушения кислотой желудка, а только в виде подкожных инъекций или инфузий. Перорально принимаются только ингибиторы JAK.
Они могут оказывать регулирующее действие на цитокины, рецепторы или иммунные клетки. Инсулин также является (1982 г.) первым биологическим препаратом.

В контексте ARLA они подразделяются на четыре иерархии

1-й выбор - Ингибиторы TNF-α (TNFi) - Ответ при использовании 50-70% через 4-8 недель

Адалимумаб
Инфликсимаб
Этанерцепт

2-й выбор - Ингибиторы ИЛ-6 (ИЛ-6i) - Ответ на 50-60% через 4-12 недель

Тоцилизумаб
Сарилумаб

Также эффективен при отсутствии реакции на TNFi (~30-50% пациентов)

3-й выбор - Ингибиторы JAK (JAKi) - Ответ уже через 2-4 недели - пока в разработке
Они блокируют JAK1 (первичный, сильный), JAK2 (вторичный, слабый) и TYK2 (вторичный, слабый), поэтому STAT3 не фосфорилируется и, следовательно, остается неактивным, а IL-6-зависимые гены не транскрибируются. JAK3, с другой стороны, не блокируется, что положительно сказывается на улучшении защиты от инфекции (источник - полный текст с затратами): Хронический Лайм-артрит. Клиническая и иммуногенетическая дифференциация с ревматоидным артритом).

Упадацитиниб
Барицитиниб
Тофацитиниб

4-й выбор - Деплеторы В-клеток - Ответ на 40-50% - только для неответчиков на TNFi + IL-6i + JAKi

Ритуксимаб

Гриб Хуайер - альтернатива?

Сайт Исследование Танаки Проливает свет на действие активных ингредиентов Huaier в основном в отношении рака любого генеза (за исключением опухолей мозга, поскольку крупные молекулы активных ингредиентов не могут пройти через гематоэнцефалический барьер).
Существует отдельный Взнос, также с Указания по дозировке и Источник поставки гранул, использованных в исследовании, с 32 полисахаридами %.

Исследования показали, что активные компоненты гриба Хуайер обладают широким спектром чисто регуляторных и программных свойств. Они способны восстанавливать ошибочно направленные гены и даже перепрограммировать их на нормальное функционирование.

Гены могут включаться или выключаться, повышаться или понижаться. Все условия, которые не соответствуют норме, приводят к чрезмерной или заторможенной реакции на сигналы. Активные ингредиенты Huaier способны избирательно восстанавливать индивидуально правильное регуляторное поведение.

Существуют механистические параллели с ARLA, поэтому существует четыре критические точки молекулярного вмешательства, в которых Huaier может оказывать свое действие в патогенезе ARLA:

Ингибирование пути NF-κB (сигнализация через плазменную мембрану)

В постинфекционный Лайма артрит, после успешного лечения антибиотиками боррелий, так называемый стойкие пептидогликаны, компоненты клеточной стенки мертвой боррелии в синовиальной жидкости и в тканях сустава. Эти пептидогликаны постоянно распознаются иммунной системой, в частности Толл-подобный рецептор 2 (TLR2), который локализован на поверхности макрофагов, дендритных клеток и других клеток врожденного иммунитета.

Когда TLR2 распознает стойкие пептидогликаны, запускается сигнальный каскад, который приводит к активации классических NF-κB сигнальный путь ведет. Это происходит благодаря привлечению адаптерных белков, таких как ТИРАП и MyD88 на активированный рецептор TLR2.
Эти адаптерные белки затем привлекают комплекс киназ, включая Комплекс IKK (Inhibitor of κB kinase), который является ингибирующим белком. IκBα фосфорилирован и, таким образом, помечен для протеасомной деградации. С деградацией IκBα, в результате чего Димер транскрипционного фактора p50/p65 высвобождается из NF-κB и может транслоцироваться в ядро клетки.

Как только NF-κB появляется в клеточном ядре, он связывается с ДНК-связывающими сайтами κB в промоторных областях провоспалительных цитокинов и запускает их массивную транскрипцию. Это приводит к непрерывной, постоянной выработке TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 и другие хемокины, такие как MCP-1 и KC.
У пациентов с ARLA этот процесс не является самоограничивающимся. Он продолжается неделями, месяцами и годами, пока сохраняются пептидогликаны. В этом и заключается основная проблема: новой инфекции, с которой нужно бороться, нет, но иммунная система продолжает находиться в режиме воспаления.

Как Хуайер может прервать этот процесс:

Хуайер богат β-глюканы и другие Полисахариды, которые связываются с рецептором, отличным от TLR2, а именно с так называемым Рецептор Dectin-1 (Dectin-1 - это Рецептор лектина С-типа, который в основном экспрессируется на макрофагах и дендритных клетках). Когда β-глюканы из Huaier связываются с Dectin-1, они также активируют NF-κB, но через альтернативный, менее провоспалительный сигнальный путь.
Вместо классического Маршрут TIRAP/MyD88 Как и в случае с сигнализацией TLR2, сигнализация осуществляется Syk киназа и Карточка9, что приводит к появлению своеобразного „регулируемого“ сигнала NF-κB.

Кроме того, Хуайер работает через МиРНК-опосредованные Механизмы, приводящие к уменьшению самих компонентов NF-κB. Специфические микроРНК, которые регулируются Хуайером (такие как miRNA-223, miRNA-146a и другие), могут непосредственно разрушать мРНК субъединиц IKK и RelA (субъединица p65 NF-κB). Это означает, что в клетках остается меньше общего комплекса NF-κB, который может быть активирован, даже если персистирующие пептидогликаны все еще присутствуют и стимулируют TLR2.

Практический результат такого двойного вмешательства Хуайера заключается в том, что непрерывная активация NF-κB пептидогликанами значительно снижается. Снижается выработка TNF-α, IL-6 и IL-1β. В клинических условиях это приводит к быстрому снижению уровня С-реактивного белка (CRP), который является NF-κB-индуцированным белком острой фазы.
При меньшем количестве TNF-α и IL-6, которые действуют как хемокины, суставной выпот также рассасывается быстрее, поскольку уменьшается привлечение лейкоцитов в сустав. Пациенты отмечают быстрое уменьшение отека и боли в первые 1-2 недели после начала применения Huaier. Это согласуется с подавлением NF-κB.

Модуляция JAK/STAT-пути (эндосомальная сигнализация + обратная связь с IL-6)

ARLA - это перепроизводство Интерфероны I типа (интерферон-α и интерферон-β), который известен как „Петля усиления ИФН“ помечен. Это не классическая сигнализация TLR2, которую мы только что обсуждали с NF-κB. Вместо этого он происходит по другому пути: персистирующие боррелии получают сигнал от Макрофаги и дендритные клетки фагоцитируются. Когда они попадают в фагосому, их распознают эндосомальные Toll-подобные рецепторы, в частности TLR7, TLR8 и TLR9. Эти рецепторы расположены на внутренней поверхности эндосомальные/фагосомальные везикулы и распознают РНК и ДНК боррелий.

Когда TLR7/8/9 стимулируются бактериальными нуклеиновыми кислотами, они рекрутируют адаптерный белок MyD88 и/или TRIF и приводят к активации интерферон-регулирующих факторов, в частности IRF3 и IRF7. Затем эти факторы транскрипции IRF попадают в ядро и инициируют транскрипцию генов интерферона I типа: первоначально Интерферон-β и за ней следует вторичная волна Интерферон-α.

Когда IFN-α и IFN-β попадают в синовиальную жидкость и кровь, они связываются с рецептором интерферона-α/β (IFNAR), который присутствует практически на всех клетках, включая Т-клетки, макрофаги и синовиальные фибробласты.
При связывании IFNAR к рецептору присоединяются две киназы: JAK1 и TYK2. Затем эти киназы фосфорилируют белки STAT. STAT1 и STAT2 (не STAT3 в этом конкретном пути). Фосфорилированный STAT1/STAT2 вместе с IRF9 комплекс транскрипционных факторов, который ISGF3 и попадает в клеточное ядро.

В клеточном ядре ISGF3 связывается с Элементы интерферон-стимулированного ответа (ISREs) в промоторных областях Интерферон-стимулированные гены (ISGs). Эти ISG включают такие гены, как OAS (2′,5′-олигоаденилат синтетаза), MxA (Протеин устойчивости миксовируса A), PBR (протеинкиназа R) и многие другие. Эти гены массово повышаются и создают в клетках „антивирусное состояние“. Это нормально и адаптивно при настоящей вирусной инфекции, но при ARLA это дезадаптивно, потому что активной вирусной инфекции нет. Это своего рода „ложная тревога“.

Проблема усугубляется механизмом обратной связи: интерферон-продуцирующие клетки производят больше интерферона, который запускает еще более сильную сигнализацию IFNAR в других клетках, что, в свою очередь, приводит к увеличению транскрипции ISG, что, в свою очередь, повышает вероятность увеличения выработки IFN. Это и есть „Петля усиления ИФН„, что характерно для постинфекционного АРЛА. Этот цикл является самоподдерживающимся: даже после того, как все живые боррелии были убиты, этот путь продолжается, поскольку мертвые бактерии и их нуклеиновые кислоты все еще фагоцитируются.

В то же время такое состояние ИФН I типа также приводит к активации и экспансии Т-клеток, в частности Th1-клетки а позже также Th17-клетки. Клетки Th17 активируются по другому механизму: им необходимо ИЛ-6 в сочетании с TGF-β. И IL-6 также вырабатывается NF-κB, а также интерферон-стимулированными генами. Таким образом, существует несколько путей, которые приводят к образованию IL-6.

Как только IL-6 появляется в организме в значительных количествах, происходит нечто интересное: ИЛ-6 связывается со своим рецептором (ИЛ-6Р) вместе с ко-рецептором под названием gp130 на поверхности Т-клеток, синовиальных фибробластов и других клеток. В результате связывания к рецептору присоединяются JAK1 и JAK2. Затем JAK1 и JAK2 фосфорилируют белок STAT STAT3. При таком фосфорилировании STAT3 активируется и попадает в ядро клетки, где связывается с сайтами связывания ДНК и инициирует транскрипцию IL-17 и транскрипционного фактора RORγt.

Это приводит к массовой экспансии клеток Th17, которые, в свою очередь, вырабатывают больше IL-17. ИЛ-17 является крайне провоспалительным и воздействует на синовиальные фибробласты (так называемые FLS - фибробластоподобные синовиоциты), которые вырабатывают еще больше ИЛ-6. Это создает вторую систему обратной связи: IL-6 → экспансия Th17 → выработка IL-17 → еще больше IL-6 из FLS → еще больше Th17 → еще больше IL-17. Как и в случае с петлей усиления IFN, эта система является самоподдерживающейся и придает ARLA хронический, трудно контролируемый характер.

Как Хуайер может прервать этот процесс:

Хуайер вмешивается в этот JAK/STAT-путь на более фундаментальном уровне, чем прямое блокирование JAK1 или JAK2 (так как он Ингибиторы JAK например, Упадацитиниб делать). Вместо этого Huaier действует через транскрипционную регуляцию, опосредованную миРНК.. Специфические микроРНК, которые регулируются полисахаридами Хуайера, разрушают или уничтожают мРНК самих JAK-белков.

Это происходит благодаря элегантному механизму регуляции: когда полисахариды Хуайера связываются с Dectin-1 и стимулируют клетку сигналами, активируется не только один сигнальный путь, но и ферменты, обрабатывающие миРНК. Это приводит к биогенезу нескольких канонических и неканонических миРНК. Некоторые из этих миРНК, такие как miR-223, miR-146a и miR-34a, имеют сайты связывания в 3′-нетранслируемой области (3′-UTR) от JAK1, JAK2 и STAT3 мРНК.
Когда эти миРНК гибридизируются с этими последовательностями, они помечают мРНК для деградации РНК-интерференцией. RISC-комплекс (Комплекс РНК-индуцированного сайленсинга). В результате мРНК деградирует, и эти белки больше не производятся так эффективно.

Через несколько дней - неделю после воздействия Huaier клетки просто меньше JAK1-, JAK2- и белок STAT3. Это более важно, чем просто блокирование активности киназы. Это означает, что даже когда рецептор активирован и пытается фосфорилировать JAK, молекул JAK для фосфорилирования становится меньше. Сайт Реакция на JAK-зависимый цитокиновый сигналинг поэтому значительно уменьшился.

Это снижение экспрессии JAK прерывает цикл усиления ИФН I типа. Даже если TLR7/8/9 продолжают пытаться вырабатывать интерферон, клетки, продуцирующие IFN-α/β, имеют меньше JAK1/TYK2, поэтому STAT1/STAT2 фосфорилируются менее эффективно. Это приводит к меньшей активации ISGF3, меньшей транскрипции ISG и, таким образом. меньше „антивирусного состояния“.

В то же время уменьшение количества JAK1 и JAK2 также прерывает петлю обратной связи IL-6. Даже если IL-6 присутствует и связывается с IL-6R на Т-клетках, JAK1 и JAK2 фосфорилируются в меньшем количестве, поэтому STAT3 фосфорилируется в меньшей степени. При меньшей активности STAT3 вырабатывается меньше RORγt и IL-17, поэтому клетки Th17 не так активно разрастаются. Это означает меньшую выработку IL-17, меньшую стимуляцию FLS для выработки IL-6, - и петля прерывается.

В лабораторных условиях мы рассматриваем это как Снижение уровня IFN-γ (маркер активности Th1, который также повышается при наличии ИФН I типа), Снижение уровня ИЛ-6 (маркер системы обратной связи IL-6) и Снижение уровня ИЛ-17 (маркер Th17). Это происходит медленнее, чем подавление NF-κB (которое происходит в течение нескольких дней) - для полного проявления эффектов на основе миРНК требуется около 2-4 недель, но после этого они становятся более устойчивыми.

Сравнение: JAK1i (например, upadacitinib) против Huaier:

A Ингибитор JAK1 например, Упадацитиниб (торговое название Rinvoq) работает по совершенно иному механизму, чем Huaier, хотя оба они в конечном итоге модулируют сигнальные пути JAK/STAT. Упадацитиниб - это небольшая молекула, которая может быть непосредственно Карман для связывания АТФ сайт Киназа JAK1 и физически блокирует их. Это своего рода „механический ингибитор“.
Когда JAK1 блокируется, он больше не может фосфорилировать аминокислоту тирозин на белках STAT, независимо от того, насколько сильно рецептор пытается активировать JAK. Эффект наступает быстро: как только будацитиниб всасывается в кровь и достигает клеток, JAK1 ингибируется. Именно поэтому ингибиторы JAK имеют быстрое начало действия - обычно 2-4 недели до заметных клинических улучшений.

Однако такая прямая блокада имеет и свои недостатки. Ингибиторы JAK1 подавляют не только JAK1, но и другие JAK-киназы в разной степени, в зависимости от их селективности. Даже „JAK1-селективные“ ингибиторы в определенной степени слабо ингибируют JAK2 и TYK2. Это приводит к тому, что Побочные эффекты, особенно повышенный риск для Опоясывающий герпес (опоясывающий лишай), поскольку блокада JAK3 нарушает пролиферацию Т-клеток и, следовательно, контроль латентных вирусов, таких как Опоясывающий лишай ослабевает. В целом, блокада JAK2 приводит к Активизация тромбоэмболии вместо ингибирования (особенно барицитиниб, который сильнее блокирует JAK2).

Хуайер Действует на совершенно другом уровне. Он не блокирует непосредственно белок JAK. Вместо этого уменьшенный это количество белка JAK, что клетка вообще производит. Это происходит за счет опосредованной миРНК деградации мРНК JAK. Преимущество этого механизма в том, что он более тонкий и, возможно, более физиологичный. Клетки просто регулируют количество вырабатываемого JAK, а не принудительно блокируют белок лекарством. Недостатком является то, что этот процесс протекает медленнее. Потребуется от нескольких дней до недели для того, чтобы миРНК начали регулироваться в достаточном количестве, а затем потребуется еще несколько дней для деградации достаточного количества мРНК JAK, чтобы уровень белка JAK заметно снизился. Именно по этой причине действие препарата Huaier начинается медленнее, вероятно, через 4-8 недель до заметного влияния на JAK/STAT-зависимые процессы.

Еще одно важное отличие - обратимость. Когда пациент прекращает прием будацитиниба, блокада JAK заканчивается в течение 24-48 часов, поскольку период полураспада будацитиниба короткий. JAK1 снова становится активным и может фосфорилировать STAT. Это удобно, если пациент страдает от инфекций и ему нужно приостановить прием препарата, но это также означает, что необходим постоянный ежедневный прием. Huaier может иметь более длительный эффект, потому что регуляция на основе миРНК длится дольше. Сами миРНК имеют более длительный период полураспада, чем малые молекулы, и восстановление белка JAK занимает больше времени после прекращения воздействия Huaier.

Еще более тонкое различие заключается в специфичности. Упадацитиниб является JAK1-селективным, что означает, что он сильно блокирует JAK1, слабо блокирует JAK2 и почти не блокирует JAK3. В этом, собственно, и заключается цель JAK1-селективности - избежать блокирования JAK3, чтобы лучше сохранить функции Т-клеток.
Вероятно, Хуайер снижает уровень JAK1, JAK2 и, возможно, TYK2 более или менее пропорционально, в зависимости от того, какие миРНК регулируются. Это может означать, что Huaier более широкое подавление JAK Это может быть полезно для таких вещей, как сигнализация IFN I типа (для которой необходим TYK2), но также потенциально приводит к большему количеству эффектов JAK2 (теоретически риск тромбоэмболии).

Активация PI3K/AKT (восстановление митохондрий + поддержка Treg)

Третья основная проблема ARLA - это не только постоянная выработка провоспалительных цитокинов, но и разрушение систем, которые обычно ограничивают это воспаление. Важнейшей системой, контролирующей воспаление, является популяция регуляторных Т-клеток (Треги), в частности CD4+CD25+Foxp3+ Треги.

У здоровых людей Tregs являются неотъемлемой частью иммунной системы и действуют через выработку противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10 и TGF-β, а также путем прямого контакта между клетками, чтобы индуцировать провоспалительные Т-клетки (Эффекторные Т-клетки), которые должны быть подавлены.
Треги очень активны в метаболическом отношении и полагаются на окислительное фосфорилирование в своих Митохондрии Это означает, что им нужны функционирующие митохондрии и постоянный запас АТФ. Им также необходима способность к синтезу белков, в частности, для производства Регулятор транскрипции Белок Foxp3 и супрессивные цитокины IL-10 и TGF-β.

У пациентов с ARLA несколько вещей пошли не так. Во-первых, из-за постоянной стимуляции TLR2 и TLR7/8 Митохондрии испытывают хронический стресс. Непрерывное производство РОС (реактивные виды кислорода) активированными воспалительными клетками окисляют внутреннюю митохондриальную мембрану и повреждают комплексы электронно-транспортной цепи. Митохондриальная ДНК может окисляться, что приводит к нарушению транскрипции. Митохондрии просто не могут производить достаточно АТФ, чтобы обеспечить все клетки в состоянии хронического воспаления.

Во-вторых, благодаря хронический Стрессовая ситуация ER (поскольку воспалительные клетки постоянно вырабатывают большое количество цитокинов и Способность к сворачиванию белков из эндоплазматический ретикулум перегружен), то Способность к синтезу белка клеток уменьшается глобально.
Рибосомы - это инструмент производства белка, и когда ER находится в состоянии стресса, рибосомы также подвергаются стрессу. В результате такие важные белки, как Foxp3, IL-10 и TGF-β, не могут вырабатываться оптимальным образом.

В-третьих, благодаря всем этим проблемам с обменом веществ Треги простой дисфункциональный. Хотя Tregs по-прежнему можно обнаружить (часто их количество даже увеличивается), их способность оказывать супрессивное действие значительно снижается. Они не могут вырабатывать достаточное количество IL-10. Поэтому Tregs не могут адекватно подавлять Th17 и Th1 клетки. При меньшем количестве IL-10 в окружающей среде противовоспалительное „торможение“ иммунной системы не может происходить, и Провоспалительное „ускорение“ остается активированным.

Как Хуайер активирует/восстанавливает этот процесс:

Хуайер решает эту проблему с помощью Сигнальный путь PI3K/AKT на. Когда полисахариды Huaier связываются с рецептором Dectin-1, они активируют не только NF-κB и интерфероновый путь, но и PI3K (фосфоинозитид-3-киназу). PI3K катализирует фосфорилирование фосфатидилинозитол-(4,5)-бисфосфата (PIP2) до фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трисфосфата (PIP3). PIP3 является „вторым мессенджером“ - внутриклеточной сигнальной молекулой, которая привлекает другие белки.

Белок, который привлекает PIP3, - это АСТ (также называемая протеинкиназой B). AKT вырабатывается 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназой 1 (PDK1) фосфорилируется и активируется. После активации AKT является „главным регулятором“ многих клеточных процессов. В контексте ARLA особенно важны две функции AKT:

Во-первых, AKT активирует mTOR (Mechanistic Target Of Rapamycin), большой белковый комплекс, контролирующий трансляцию мРНК и биогенез рибосом.
Когда AKT активирует mTOR, происходят две вещи: (1) mTOR фосфорилирует S6K (рибосомальная S6-киназа), которая фосфорилирует белки S6 в рибосомах, что приводит к повышению эффективности трансляции. (2) mTOR также фосфорилирует 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), который позволяет связывать 4E-BP1 с eIF4E и тем самым увеличивает трансляцию eIF4E-зависимых мРНК.
В результате клетка может производить больше белков за меньшее время. Для Треги это означает, что теперь они могут могут оптимально вырабатывать IL-10 и Foxp3, необходимые белки, оказывать подавляющее действие.

Во-вторых, AKT активирует биогенез новых митохондрий. Отчасти это связано с активацией гена PGC1α под действием AKT.
PGC1α - так называемый „мастер-регулятор“ биогенеза митохондрий. Это коактиватор, который вместе с несколькими транскрипционными факторами активирует гены, кодирующие митохондриальные белки.
С активной PGC1α В клетках образуются новые митохондрии. В течение нескольких недель это означает, что треги могут обновлять свою популяцию митохондрий, старые, поврежденные митохондрии заменяются новыми, функциональными, и способность трегов вырабатывать АТФ восстанавливается.

С улучшением функции митохондрий и синтеза белка треги вновь обретают способность эффективно работать. Они снова могут вырабатывать значительное количество IL-10. Благодаря наличию IL-10 в синовиальной жидкости можно подавить Th17-клетки, подавить Th1-клетки и устранить хронический аутоиммунитет.

Это медленный процесс, биогенез новых митохондрий занимает недели, но устойчивый. В то время как подавление NF-κB с помощью Huaier дает быстрый эффект (несколько дней), а модуляция JAK/STAT - среднесрочный (несколько недель). Активация PI3K/AKT длительное вмешательство, которое не изменит фундаментальных восстанавливает метаболические условия для иммунной толерантности.

Специфические эффекты с ARLA:

У пациента с АРЛА в базальном состоянии до начала терапии Хуайе есть несколько патологических признаков. Во-первых, митохондрии в синовиальных клетках, макрофагах и Т-клетках подвергаются хронической атаке. Электронно-транспортная цепь не функционирует оптимально, и синтез АТФ снижается. Это можно подтвердить с помощью таких метаболических тестов, как Анализы морского конька (которые измеряют реальную скорость производства АТФ). У пациентов с ARLA показатели OXPHOS были ниже, чем в контрольной группе.

Во-вторых, регуляторные Т-клетки (Tregs) многочисленны. Они могут быть идентифицированы с помощью Проточная цитометрия с помощью маркеров CD4+CD25+Foxp3+. У пациентов с ARLA часто наблюдается повышенное абсолютное количество Tregs, иногда даже выше, чем у здоровых людей. Можно было бы ожидать, что большее количество Tregs приведет к лучшей супрессии, но все происходит наоборот, поскольку эти Tregs дисфункциональны. Они вырабатывают меньше IL-10 на клетку, их супрессивная активность низка, и поэтому они не могут эффективно контролировать аутореактивные Т-клетки.

В-третьих, соотношение IL-10/IFN-γ сильно нарушено. У здоровых людей уровень IL-10 обычно не ниже, чем IFN-γ, если не выше. У пациентов с АРЛА ИФН-γ сильно повышен (в сотни раз выше в синовиальной жидкости, чем у здоровых людей), а ИЛ-10 низкий. Этот дисбаланс, вероятно, является одним из лучших биологических маркеров тяжести АРЛА.

В-четвертых, повышается титр аутоантител. Они могут быть Анти-OspA антитела (против антигена боррелий, но реакция сохраняется), антитела против собственных хрящевых белков организма, таких как Коллаген II типа и Aggrecan, иногда также Ревматоидный фактор и Анти-CCP антитела.

После начала терапии Huaier с 20 г в день и нескольких недель или месяцев мы наблюдаем следующие изменения:

Сайт нормализуется митохондриальное дыхание. Это можно определить с помощью анализа морского конька. Сайт Базальное дыхание и скорость выработки АТФ увеличивается до нормальных значений. Это можно измерить и воспроизвести. Механизм заключается в PI3K/AKT-опосредованном биогенезе митохондрий через индукцию PGC1α, как описано выше.

Сайт Треги становятся функциональными. Это более тонко измеряется, но существует несколько путей: увеличивается выработка IL-10 на одну клетку Treg (может быть измерена с помощью внутриклеточного окрашивания цитокинов и проточной цитометрии). Повышается экспрессия Foxp3 (больше белка Foxp3 на клетку). Супрессивная функция in vitro может быть измерена с помощью анализов супрессии. Когда треги пациентов ARLA совместно культивируются с аутореактивными Т-клетками, треги лучше подавляют пролиферацию Т-клеток после терапии Huaier.

Сайт Соотношение IL-10/IFN-γ значительно нормализуется. Уровень IFN-γ часто снижается на 50-70%, а уровень IL-10 повышается на 100-200%. Это приводит к тому, что соотношение снова выглядит нормальным, уже не как патологическое 1:100, а ближе к 1:1 или даже с преобладанием IL-10.

Сайт Снижение титра аутоантител. Это занимает больше времени, часто 8-12 недель, но титры падают последовательно. Сначала падают анти-OspA, позже - антитела против собственных хрящевых белков организма. Это признак того, что В-клеточный ответ снижается из-за нормализации контроля Т-клеток (Треги подавляют В-клеточный ответ).

Сайт Выпот в суставах уменьшается. Это наиболее заметный признак, который можно определить при клиническом осмотре, измерении окружности или ультразвуковом исследовании. При увеличении количества IL-10 и снижении TNF-α/IL-6 хемотаксис лейкоцитов в сустав снижается, а имеющийся выпот реабсорбируется. Выпот объемом 200-300 мл может уменьшиться до 50-100 мл или полностью исчезнуть.

Сайт Соответственно улучшаются клинические симптомыБоль уменьшается, подвижность увеличивается, пациенты снова могут пользоваться своими суставами. Качество жизни значительно улучшается. Многие пациенты ARLA рассказывают, что впервые за много лет они снова могут заниматься обычной повседневной деятельностью (подниматься по лестнице, ходить в магазин, заниматься спортом).

Рибосомальный гомеостаз (главная находка Танаки)

Четвертый пункт вмешательства - тонкий, но потенциально критический, основанный на исследованиях Танаки, посвященных рибосомальной дисфункции. Вот гипотеза: при АРЛА хроническая, постоянная сигнализация TLR2 и TLR7/8 приводит к хроническому стрессу ЭР. Эндоплазматический ретикулум (ЭР) должен постоянно сворачиваться и высвобождать большое количество новых цитокинов и хемокинов, поэтому его протеостатазные системы постоянно перегружены.

Когда ЭР подвергается хроническому стрессу, клетка реагирует так называемым „ответом развернутого белка“ (UPR). UPR - это механизм выживания, но если он хронически активирован, это может стать проблемой.
Одной из составляющих UPR является фосфорилирование eIF2α (эукариотический фактор инициации 2 альфа) по HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) или других киназ. Когда eIF2α фосфорилируется, глобальная скорость синтеза белка снижается. Это адаптивно, поскольку клетка не должна сворачивать еще больше белков, если ER уже перегружен.

Когда Скорость синтеза белка снижается в целом, белки, которые обычно должны постоянно вырабатываться для поддержания иммунной толерантности, также вырабатываются неоптимально. К ним относятся IL-10, TGF-β и Foxp3. Это относительно крупные и структурно сложные белки, которые требуют особого качества рибосом для оптимального сворачивания.

Кроме того, сами рибосомы могут быть повреждены при ER-стрессе. Большие рибосомные субъединицы (60S) и малые рибосомные субъединицы (40S) имеют сложную структуру и состав.
Когда ER испытывает стресс и клетка производит слишком много неправильных белков, неправильные белки могут взаимодействовать с рибосомальными белками и повреждать их, что, в свою очередь, приводит к аномальным структурам рибосомальной РНК, как описал Танака в своем исследовании вакцинации мРНК.

Если рибосомы повреждены на структурном уровне, они могут продолжать функционировать, но не оптимально. Это может привести к

Ошибки перевода
неэффективный синтез белка
дефектные белки, особенно структурно сложные белки, такие как IL-10

Таким образом, проблема становится самоподдерживающейся: плохие рибосомы → плохой синтез IL-10 → меньше IL-10 в окружающей среде → меньше иммунной толерантности → больше воспаления.

Как Хуайер исправляет этот процесс:

Хуайер рассматривает рибосомальный гомеостаз через регуляцию, опосредованную миРНК. Танака описал, что Хуайер через повышение уровня специфических миРНК. нормализация состава и структуры рибосомальной РНК. Это работает благодаря следующим механизмам:

Во-первых, Huaier индуцирует специфические миРНК, которые подавляют экспрессию белков, участвующих в дисфункции рибосомы. Например, миРНК могут снижать экспрессию белков, которые накапливают неправильно сформованные белки в рибосомах.

Во-вторых, Хуайер активирует аутофагию и протеасому, для деградации поврежденных рибосомальных белков и старых рибосом. Это происходит отчасти благодаря регуляции генов аутофагии с помощью миРНК. При активированной аутофагии старые, поврежденные рибосомы удаляются из клеток.

В-третьих, активация PI3K/AKT под действием Huaier (о которой мы говорили в последнем пункте). Активирует mTOR, что не только стимулирует трансляцию, но и стимулирует биогенез новых рибосом. Это означает, что в то время как старые рибосомы удаляются с помощью аутофагии, новые, функциональные рибосомы через mTOR-зависимый синтез рРНК и экспрессию рибосомальных белков производиться.

В результате через несколько недель Нормализация популяции рибосом. Теперь клетки имеют функциональные рибосомы с правильной структурой. Это означает, что IL-10, TGF-β и Foxp3 снова могут оптимально синтезироваться. Сайт Протеины, которые производятся Структурно правильные и функционально эффективные.

Это самое тонкое и, вероятно, самое медленное вмешательство Хуайера. Для полного восстановления качества рибосом требуется 4-8 недель или больше. Это очень важно, поскольку восстанавливает способность клеток производить те самые белки, которые необходимы для иммунной толерантности.

Механистическое сравнение Хуайера с биопрепаратами

Аспект	TNFi	ИЛ-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB блокирован	Непрямой (↓TNF)	Непрямой (↓IL-6)	Непрямой (↓JAK1)	Прямой (подавление NF-κB)
Блокировка JAK/STAT	Нет	Частичный (ИЛ-6)	ДА (очень сильно)	JA (через миРНК, слабее)
Активированный PI3K/AKT	Нет	Нет	Нет	ДА (СИЛЬНО!)
Качество рибосом	Нет	Нет	Нет	JA (регуляция миРНК)
Поддержка трегов	Слабый	Слабый	Слабая (JAK3 не блокируется)	STARK (через PI3K/AKT + рибосомы)
Увеличение ИЛ-10	Минимум	Минимум	Низкий	STARK (через рибосомы + поддержка Treg)
Начало	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Во	4-8 Wo (предположительно)
Риск заражения	Увеличение	Умеренный	Умеренный	Низкая (без иммуносупрессии!)

Другие статьи по теме "Область применения гриба Хуайе

Основы и лечение рака -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
Хронические заболевания -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/

Болезнь Лайма - подход Huaier для пациентов ARLA (Антибиотикорезистентный артрит Лайма)