Turinys

Skaitymo laikas 17 minutės

Mielino oligodendrocitų glikoproteino antikūnų sukelta liga

Kas yra MOGAD?

Visi žino elektros kabelius: Jie turi izoliaciją, kuri atskiria atskirus kabelių pluošto laidininkus vieną nuo kito, kad juose esantys signalai netrukdytų vienas kitam ir neiškraipyti patektų iš taško A į tašką B.
Nugaros smegenyse yra daugybė tokių kabelių pluoštų. Jos perduoda nervinius signalus iš galvos smegenų į įvairius kūno organus, raumenis, audinius ir kt. Nors kabelio izoliacija gaminama iš plastiko, tekstilės ar specialių medžiagų, nugaros smegenų izoliacinis sluoksnis yra pagamintas iš specialios medžiagos. Mielino sluoksnis.

Kas vyksta ne taip MOGAD?

MOGAD atveju organizmo imuninė sistema padaro rimtą klaidą: ji klaidingai gamina Antikūnai prieš specifinį baltymą, esantį šio izoliacinio sluoksnio išorėje, vadinamasis. MOG-baltymai. Antikūnai yra organizmo sargai, kurie atpažįsta, pažymi ir sunaikina patogenus, pavyzdžiui, virusus ir bakterijas. Tačiau MOGAD atveju jie klaidingai nukreipiami prieš sveiką organizmo audinį, jo paties nervinių skaidulų izoliaciją.

Lyginant su kabeliu, tai tarsi izoliacijos subraižymas, nudilimas ar korozija, dėl kurių izoliacija tampa skylėta ir elektros signalai nebepasiekia paskirties vietos švariai ar net visai nepasiekia.

Kurioje kūno vietoje tai vyksta?

MOGAD susijęs tik su Centrinė nervų sistema, t. y. galvos smegenys, nugaros smegenys ir regos nervai. Priklausomai nuo to, kuri sritis pažeista, pasireiškia skirtingi simptomai:

Regos nervas - Staigus regėjimo praradimas, neryškus matymas, akių skausmas (dažnai tik vienos akies, kartais abiejų akių vienu metu - tai dažniau pasitaiko sergant MOGAD nei kitomis panašiomis ligomis).
Nugaros smegenys - Paralyžiaus, tirpimo, šlapinimosi sutrikimų simptomai
Smegenys : Sumišimas, epilepsijos priepuoliai, koordinacijos sutrikimai

Kaip liga progresuoja?

MOGAD paprastai vyksta Stumia. Būna fazių, kai uždegimas yra aktyvus ir simptomai pasireiškia su pertraukomis, o tarp jų būna ramesnių fazių.
Po ligos epizodo daugelis pacientų stebėtinai gerai pasveiksta, geriau nei, pavyzdžiui, sergantiesiems išsėtine skleroze. Taip yra todėl, kad pačios nervų skaidulos dažnai būna mažiau pažeistos nei izoliacinis sluoksnis, kuris gali iš dalies atsinaujinti.

Maždaug pusė sergančiųjų per gyvenimą patiria tik vieną ligos paūmėjimą. Kitai pusei ligos epizodai kartojasi, o negydomi jie gali sukelti nuolatinius sutrikimus.

Kaip dažnai pasitaiko MOGAD?

MOGAD pasitaiko retai, tik apytikriai 1-2 iš 100 000 žmonių susirgti. Kitaip nei daugeliu kitų autoimuninių nervų sistemos ligų, šia liga serga maždaug po lygiai moterų ir vyrų. Vaikai taip pat gali susirgti šia liga, kuri dažnai pasireiškia išplitusiu smegenų uždegimu, sumišimu ir karščiavimu.

Kas sukelia MOGAD?

Po pirmojo epizodo dažnai seka Infekcija į priekį. Organizmas kovoja su patogenu ir klaidingai supainioja savo paties struktūras su priešu. Imuninė sistema išmoksta pulti, taip sakant, ne tą taikinį ir niekada nesustoja. Tiksli priežastis dar nėra iki galo išaiškinta.

Kaip gydomas MOGAD?

Šiuo metu nėra specialiai nuo MOGAD leidžiamų vaistų. Vienas ūmus priepuolis gydomas didelėmis dozėmis Kortizono infuzijos, kurie greitai numalšina uždegimą. Jei to nepakanka Kraujo plovimas (Plazmaferezė) kenksmingas antikūnas gali būti pašalintas tiesiai iš kraujo.

Į Tolesnių atkryčių prevencija Imuninei sistemai nuraminti vartojami įvairūs vaistai, pavyzdžiui, medžiagos, mažinančios antikūnus gaminančių ląstelių kiekį. Šiuo metu klinikiniuose tyrimuose bandomi keli nauji, tikslingesni vaistai, kuriuos gali būti leista vartoti per kelerius ateinančius metus.

Mokslinis įvadas ir apibrėžimas

Svetainė Su MOG antikūnais susijusi liga (MOGAD) Anglų kalba: Mielino oligodendrocitų glikoproteino antikūnų sukelta liga yra reta uždegiminė autoimuninė centrinės nervų sistemos (CNS) liga, kuri nuo 2018 m. pripažinta kaip savarankiškas vienetas su atskirais diagnostikos kriterijais. Anksčiau ji buvo laikoma išsėtinės sklerozės (IS) variantu arba neuromielito optinio spektro sutrikimu (NMOSD).

Pagrindinis ligos elementas yra patologinė autoantikūnų (IgG) gamyba prieš Mielino oligodendrocitų glikoproteinas (MOG), transmembraninis baltymas, esantis CNS oligodendrocitų mielino apvalkalo išoriniame sluoksnyje. Šie antikūnai pažeidžia mielino apvalkalą ir sukelia būdingą perivenulinę demielinizaciją.

Kliniškai MOGAD dažniausiai pasireiškia optinio nervo neuritu, skersiniu mielitu ir ūminiu išplitusiu encefalomielitu (ADEM). Liga paprastai būna recidyvuojanti ir pažeidžia regos nervą, nugaros smegenis, rečiau - galvos smegenis. Vidutinis ligos pradžios amžius yra 30-35 metai; priešingai nei NMOSD, moterys ir vyrai serga beveik vienodai dažnai.

MOGAD, NMOSD ir MS diferenciacija

Funkcija	MOGAD	AQP4+ NMOSD	Išsėtinė sklerozė
Tikslinis antigenas	MOG (oligodendrocitai)	Akvaporinas-4 (astrocitai)	Nėra specifinių autoantikūnų
Antikūnų izotipas	IgG1 (prieš)	IgG1 (prieš)	Oligokloninis IgG (CSF)
Pirminis ląstelių pažeidimas	Oligodendrocitai / mielinas	Astrocitai (pirminiai)	Oligodendrocitai
Histologija	Perivenulinė demielinizacija, CD4+	Astrocitų pažeidimai, granuliocitai	Periaksinės plokštelės
Lytis (F:M)	~1:1	~9:1	~3:1
Komplemento aktyvavimas	Vidutinio sunkumo (mažiau MAC)	Stiprus (MAC formavimas)	Žemas
OKB smegenų skystyje	Retas (<10%)	Retkarčiais	Dažnas (>90%)
Kursas	Pasikartojantis; dažnai gerai pasveikstama	Stumiamos formos; kaupiasi negalia	Dažnai progedientas
Leidžiamos terapijos	Nėra (nuo 2026 m.)	Ekliuzumabas, ublituksimabas, satralizumabas	Daugelis DMT

MOG baltymas - struktūra ir fiziologinė funkcija

MOG (mielino oligodendrocitų glikoproteinas) yra I tipo transmembraninis baltymas kurio bendras ilgis 218 aminorūgščių ir kuris yra išskirtinai išreikštas CNS. Jis priklauso imunoglobulinų superšeimai ir sudaro apie 0,01-0,05 % viso mielino baltymo, todėl yra kiekybiškai nedidelis, bet imunologiškai labai svarbus mielino apvalkalo komponentas.

Struktūriniai domenai

Į Ig-V panašus ekstraląstelinis domenas (AS 1-120): Vienintelis atviras domenas, labai imunogeniškas; jame yra kritinė CC‘ kilpos sritis (Pro42, His103, Ser104), kuri yra pagrindinė epitopo prisijungimo vieta MOG-IgG
Vieno praėjimo transmembraninė spiralė: įtvirtina baltymą mielino membranoje
Trumpas citoplazminis C-galinis domenas: galimai sąveikauja su citoskeletu

Fiziologinės funkcijos

Adhezijos molekulė: Sudaro mielino apvalkalo struktūrinį vientisumą, galbūt sutankindama mielino lameles.
Sąveika su komplemento sistemos C1q (fiziologinė)
Sąveika su nervų augimo faktoriumi (NGF)
Raudonukės viruso receptorius (kliniškai svarbus poinfekcinei ADEM)
Mikrotubulių stabilizavimas oligodendrocituose
Ekspresija: vėlyvoji oligodendrocitų diferenciacija; tik po pradinės mielinizacijos

MOG-IgG autoantikūnai pirmiausia atpažįsta Konformaciniai epitopai ekstraląstelinio domeno. Kadangi MOG yra išoriniame mielino apvalkalo paviršiuje, jis tiesiogiai pasiekiamas cirkuliuojantiems antikūnams ir imuniniams kompleksams - tai lemiamas skirtumas nuo viduląstelinių antigenų.

Patogenezė ir imunopatologija

MOGAD patogenezė yra daugiapakopis procesas, apimantis periferinės imuninės sistemos aktyvaciją, migraciją per kraujo-smegenų barjerą (BBB) ir CNS lokalius efektorinius mechanizmus. Nei T, nei B ląstelės atskirai nėra pakankamai patogeniškos, ligą sukelia sinergetinė abiejų adaptyviosios imuninės sistemos dalių sąveika.

Paleidimas ir pradinis įjungimas

Pagrindiniai pradiniai veiksniai yra šie Infekcijos aptarta: Infekcinis prodromas nustatytas 37-70 % MOGAD pacientų (dažniau nei NMOSD (15-35 %). Mechanizmai yra šie:

Molekulinė mimikrija - patogenų epitopai struktūriškai panašūs į MOG CC‘ kilpos sritį, pvz., SARS-CoV-2 sekos arba raudonukės virusai.
Bystander aktyvavimas - nespecifinė uždegiminė reakcija suaktyvina miegančius autoreaktyvius limfocitus
Mikrobų superantigenų sukeltas polikloninių B ląstelių aktyvavimas

Genetinis polinkis yra svarbus, tačiau konkretūs rizikos haplotipai nėra galutinai nustatyti. Skirtingai nuo išsėtinės sklerozės, HLA sąsajų nėra nustatyta.

T ląstelių sukelta patogenezė

MOG specifinės CD4+ T ląstelės yra būtinos MOGAD patogenezei. Gyvūnų modeliuose (EAE) vien tik antikūnai nėra patogeniški; jiems reikalingos encefalitogeninės T ląstelės kaip kofaktoriai. CD4+ kelią sudaro kelios fazės:

1 etapas - periferinis aktyvavimas

MOG peptidus gamina antigeną pateikiančios ląstelės (APC) per MHC-II molekulės į naivias CD4+ T ląsteles. Pažymėtina: MOG peptidai gali tiesiogiai prisijungti prie periferinių MHC II molekulių, be tolesnio apdorojimo. Tai galėtų paaiškinti periferinės nervų sistemos dalyvavimą.

Efektorinių ląstelių pogrupiai, kurie gali sukelti EAE nepriklausomai vienas nuo kito, yra šie. Th1, Th17 ir Th9. Th17 ląstelės yra ypač svarbios MOGAD, nes Th17 citokinų (IL-17, IL-21) kiekis ženkliai padidėja šlyties epizodų metu.

2 etapas - BHS įsiskverbimas

Aktyvuotos CD4+ T ląstelės išreiškia specifines adhezijos molekules (integrinus, selektinus) ir chemokinų receptorius (visų pirma CCR6), dėl kurių jie gali patekti į CNS. CCR6+ Th17 ląstelės prisijungia prie CCL20, kuris konstituciškai ekspresuojamas choroidiniame rezginyje, ir per jį patenka į subarachnoidinę erdvę.

Matricos metaloproteinazės (MMP-2, MMP-9)
BBB bazinės membranos degradacija
Neutrofilų NET (neutrofilų ekstraląstelinės gaudyklės)
Teikti kostimuliacinius signalus T ląstelėms iniciacijos fazėje
Trombocitai
Skatina CD4+ T ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją į Th1/Th17 per citokinus ir adhezijos molekules

3 etapas - Perivaskulinė reaktyvacija

Perivaskulinėje erdvėje ir subarachnoidinėje erdvėje MOG specifines T ląsteles reaktyvuoja vietiniai MOG įkrauti APC (mikroglijos, dendritinės ląstelės). Ši reaktyvacija sukelia tikrąją uždegimo kaskadą: Prouždegiminių citokinų sekrecija, kitų leukocitų pritraukimas ir oligodendrocitų pažeidimas.

B ląstelių ir antikūnų sukelta patogenezė

MOG specifinės B ląstelės ir plazminės ląstelės yra pagrindiniai patogeninių IgG1 autoantikūnų gamintojai. Tačiau B ląstelių vaidmuo neapsiriboja antikūnų gamyba:

Antigeno pateikimas - B ląstelės gali prisijungti prie MOG konformacinių epitopų (pro42, his103, ser104 CC‘ kilpoje) per savo BCR ir veikti kaip T ląstelių APC.
B ląstelės išskiria IL-6, kuris kartu su TGF-β skatina Th17 diferenciaciją.
MAPK ir AKT signalizacijos aktyvavimas - BCR prisijungimas prie MOG suaktyvina šiuos signalizacijos kelius viduląsteliniu būdu
Padidėjęs viduląstelinio kalcio kiekis - suaktyvina su stresu susijusias signalines kaskadas

Dauguma MOG-IgG antikūnų susidaro periferijoje (oligokloninės juostos CSF tik ~10 % atvejų, palyginimui: MS ~90 %). Antikūnai yra dvivalentį jungiantys su MOG, abi Fab atšakos vienu metu jungiasi prie dviejų gretimų MOG molekulių. Dėl to C1q įdarbinimas yra mažiau veiksmingas, palyginti su monovalentiniu AQP4-IgG prisijungimu NMOSD.

Molekulinių signalų keliai ir efektoriniai mechanizmai

1 signalinis kelias - klasikinis komplemento kelias (CDC)

Jei MOG-IgG1 (ir MOG-IgG3) jungiasi su oligodendrocitų MOG, tai klasikinis papildomas maršrutas įjungiami. Tačiau MOGAD komplemento aktyvacija yra silpnesnė nei AQP4+ NMOSD:

C1q prisijungimas prie surištų IgG1 antikūnų Fc dalies → C1r ir C1s aktyvinimas
C4 skilimas → C4a + C4b; C4b + C2 → C3 konvertazė (C4b2a)
C3 skilimas → C3a (anafilatoksinas) + C3b (opsoninas)
C3b → C5 konvertazė → C5 skilimas → C5a (stiprus anafilatoksinas) + C5b
C5b + C6, C7, C8, C9 → membranos atakos kompleksas (MAC, C5b-9): Tiesioginė oligodendrocitų lizė

Svarbu: MOGAD sergančių pacientų smegenų skysčiuose C3a ir C5a koncentracija gerokai padidėja (panašiai kaip AQP4+ NMOSD), tačiau MAC komplekso (C5b-9) koncentracija nėra labai padidėjusi. žymiai mažesnė nei NMOSD. Taip yra dėl bivalentinio IgG prisijungimo, kuris yra mažiau efektyvus C1q klasterizacijai, ir dėl santykinai mažo komplemento reguliatorių tankio ant oligodendrocitų (mažiau CR1, MCP, HRF nei ant kitų ląstelių tipų).

2 signalinis kelias - Fcγ receptorių kelias (per FcR)

LMU tyrimai (Mader, Kawakami, Meinl, 2024 PNAS) parodė, kad Fcγ receptoriaus (FcγR) mechanizmai iki maždaug 50 % mielino pažeidimo todėl jos yra lygiavertės komplemento aktyvacijai:

FcγRIII (CD16) ant NK ląstelių ir makrofagų
Sujungia su MOG surišto IgG1 Fc dalį → ADCC (nuo antikūnų priklausomas ląstelių citotoksiškumas)
FcγRI/II/III ant makrofagų ir monocitų
MOG-opsonizuotų oligodendrocitų fragmentų fagocitozė (ADCP)
Lemiamas: antrasis FcR patomechanizmas
T ląstelių aktyvacijos stiprinimas, vykstantis tik per Fc receptorius, NE per komplemento kelią
FcγR apie dendritines ląsteles
Palengvina MOG-IgG prisotintų oligodendrocitų antigenų apdorojimą ir pateikimą MOG specifinėms T ląstelėms

Klinikinė reikšmė: Kadangi egzistuoja du nepriklausomi patogeniniai keliai, gydymo metodai turi būti Abu mechanizmai kad būtų pasiektas didžiausias veiksmingumas.

3 signalinis kelias - IL-6/JAK-STAT3 kelias

IL-6 yra pagrindinis MOGAD imunopatogenezės mediatorius, veikiantis keliais lygmenimis:

IL-6 prisijungia prie savo receptoriaus (IL-6Rα/gp130 komplekso), kuris sukelia JAK1/2 fosforilinimas veda. Tai pirmiausia suaktyvina STAT3, kuris yra transkripcijos veiksnys:

Th17 diferenciacija
IL-6 + TGF-β → RORγt ekspresija → IL-17A/F gamyba; IL-6 + IL-23 → Th17 fenotipo palaikymas
Folikulinės T pagalbininkų ląstelės (Tfh)
IL-6 → STAT3 → Bcl6 raiška → B ląstelių brendimas ir IgG klasės pasikeitimas
B ląstelių brendimas į plazmines ląsteles
IL-6 skatina diferenciaciją per STAT3/Blimp-1 ašį
Treg funkcijos slopinimas
IL-6 slopina FoxP3 ekspresiją, todėl Treg/Th17 pusiausvyra pasislenka uždegimo link.

Terapinė reikšmė: IL-6 blokada (pvz., tocilizumabas, satralizumabas) nutraukia šį ciklą. Satralizumabas (anti-IL-6R) šiuo metu tiriamas atliekant 3 fazės METEOROID tyrimą dėl MOGAD.

4 signalinis kelias - MAPK ir AKT signaliniai keliai (B ląstelės)

BCR prisijungimas prie MOG konformacinių epitopų, aktyvuojamų B ląstelėse:

MAPK kelias (MEK/ERK)
B ląstelių proliferacijos ir diferenciacijos skatinimas
PI3K/AKT kelias
B ląstelių išgyvenamumas ir diferenciacija į plazmines ląsteles
Kalcio antplūdis
Kalcineurino/NFAT ašies aktyvinimas → Citokinų gamyba
NK ląstelių aktyvavimas
BCR-MOG prisijungimas sukelia NK ląstelių medijuotą citotoksiškumą

5 signalinis kelias - Th17 citokinų tinklas CNS

CNS Th17 ląstelės palaiko uždegiminę aplinką naudodamos daugybę mediatorių:

IL-17A ir IL-17F
Suaktyvina astrocitus ir mikrogliją; skatina chemokinų (CXCL-1/5/8), kurie pritraukia neutrofilus, išsiskyrimą
IL-21 (autokrininės ir parakrininės)
Stiprina Th17 diferenciaciją; skatina B ląstelių diferenciaciją ir IgG klasės pasikeitimą (ypač IgG1)
IL-22
BBB vientisumo sutrikimas
GM-CSF (per IL-23)
Suaktyvina mikrogliją ir makrofagus, didina vietinę demielinizaciją
CXCL13
B ląstelių chemotaksis perivaskulinėse erdvėse → vietinė antikūnų gamyba

Signalizavimo keliai - apžvalga

Signalo kelias	Pagrindinės molekulės	Poveikis	Terapiniai taikiniai
Klasikinis papildomas maršrutas	C1q, C3, C5, MAC (C5b-9)	Tiesioginė oligodendrocitų lizė	C5 inhibitoriai (ekulizumabas), C3 inhibitoriai
FcγR kelias (ADCC/ADCP)	FcγRI/II/III, NK ląstelės, makrofagai	Citotoksiškumas, fagocitozė, T ląstelių stiprinimas	FcRn inhibitoriai (IgG skaidymas), FcR blokada
IL-6/JAK-STAT3	IL-6, IL-6Rα, gp130, JAK1/2, STAT3, RORγt	Th17 diferenciacija, B ląstelių brendimas, IgG gamyba	Anti-IL-6R (tocilizumabas, satralizumabas)
PI3K/AKT/MAPK (B ląstelės)	BTK, PI3K, AKT, ERK, NFAT	B ląstelių aktyvavimas, plazminių ląstelių brendimas	BTK inhibitoriai (ibrutinibas, tolebrutinibas)
Th17 citokinų tinklas	IL-17, IL-21, IL-22, GM-CSF, CXCL13	BBB pažeidimas, leukocitų pritraukimas, demielinizacija	Anti-IL-17, Anti-IL-21
FcRn-IgG perdirbimas	FcRn (naujagimių Fc receptorius)	Ilgesnis IgG pusinės eliminacijos laikas	Anti-FcRn (rozanoliksizumabas)

Atitinkami receptoriai ir tikslinės molekulės

pats MOG kaip tikslinė struktūra (ne klasikinis receptorius)

MOGAD atveju MOG baltymas veikia kaip antigenas, o ne kaip signalinis receptorius. Nepaisant to, šios sąveikos yra patofiziologiškai svarbios:

C1q surišimas
MOG gali fiziologiškai surišti C1q, o tai patologinio antikūnų padengimo atveju sukelia komplemento aktyvaciją.
DC ŽENKLAS (CD209)
Lektinų receptorius dendritinėse ląstelėse; gali surišti MOG ir prisidėti prie antigeno pateikimo
Raudonukės viruso receptorius_
MOG yra raudonukės virusų patekimo į organizmą molekulė, o tai gali paaiškinti vaikų ADEM po infekcijos

Fcγ receptoriai (FcγR)

Fcγ receptoriai imuninėse ląstelėse yra pagrindiniai IgG1 sukeliamos žalos efektoriai:

FcγRI (CD64)
Didelio giminingumo makrofagams ir dendritinėms ląstelėms; tarpininkavimas ADCP ir antigeno pateikimui
FcγRIII (CD16)
Mažo giminingumo, NK ląstelėms; pagrindinis ADCC mediatorius prieš MOG-opsonizuotus oligodendrocitus
FcγRIIA/B (CD32A/B)
Aktyvinantis arba slopinantis; B ląstelių aktyvacijos ir fagocitozės moduliavimas

Naujagimių Fc receptorius (FcRn)

FcRn (β2m/FcRn-α kompleksas) yra atsakingas už IgG antikūnų viduląstelinį perdirbimą. Jis prisijungia IgG rūgštinėse endosomose (pH 6,0) ir užkerta kelią jo lizosominiam skilimui, taip pailgindamas IgG pusinės eliminacijos laiką maždaug iki 21 dienos.

MOGAD sistemoje dėl FcRn nuolat cirkuliuoja patogeninis MOG-IgG1
Terapinis blokavimas dėl Rozanoliksizumabas (anti-FcRn IgG4): Priverčia lizosominį IgG skaidymąsi ir sumažina IgG kiekį plazmoje ~ 50%
FcRn raiška - epitelio ląstelės, endotelio ląstelės, monocitai, hepatocitai

IL-6 receptorius (IL-6Rα / gp130)

IL-6 receptorių sudaro ligandą jungiantis α subvienetas (IL-6Rα, CD126) ir signalinis koreceptorius gp130 (IL-6Rβ, CD130). Du signalizavimo būdai:

Klasikinis signalizavimas
Su membrana susietas IL-6Rα T ląstelėse, B ląstelėse, monocituose → IL-6/IL-6Rα/gp130 kompleksas → JAK1/2 → STAT3, STAT1, MAPK, PI3K/AKT
Trans signalizavimas
Tirpus IL-6Rα (sIL-6R) prisijungia IL-6 ir aktyvuoja gp130 net ir ląstelėse, kuriose nėra su membrana susieto IL-6Rα (pvz., BBB endotelio ląstelėse).

Atitinkamas tolesnis poveikis: (Th17), Bcl-6 (Tfh ir gemaliniai centrai), Blimp-1 (plazminės ląstelės), FoxP3 slopinimas (Treg).

T-ląstelių receptorių (TCR) ir kostimuliacijos molekulių

TCR/MHC-II-MOG peptidų kompleksas
Centrinė MOG specifinių CD4+ T ląstelių aktyvacijos ašis
CD28/B7
Kostimuliacija T ląstelių aktyvacijos metu
CCR6/CCL20 ašis
Th17 ląstelių CCR6 jungiasi su CCL20 prie choroidinio rezginio → patekimas į CNS
CXCR3/CXCL10
Th1 ląstelių chemotaksis uždegimo zonose

Komplemento receptoriai

C1qR
Tarpininkauja C1q jungiantis su imuniniais kompleksais ant oligodendrocitų membranų
C3aR ir C5aR1 (CD88)
Anafilatoksino receptoriai ant mikroglijos/makrofagų → Prouždegiminis suaktyvėjimas
Komplemento reguliatoriai oligodendrocituose
CR1 (CD35), MCP (CD46), HRF (CD59) yra mažai išreikšti oligodendrocituose, todėl jie yra jautresni komplemento pažeidimams nei astrocitai, pvz.

Histopatologija ir CNS pažeidimų pobūdis

MOGAD pažeidimai histopatologiškai iš esmės skiriasi nuo MS ir NMOSD:

Periveninė demielinizacija
Pažeidimai formuojasi koncentriškai aplink smulkias venas (periveninis modelis), o ne periaksiškai, kaip sergant MS. MRT nėra išsėtinei sklerozei būdingo ‚centrinių venų požymio‘.
CD4+ T ląstelių infiltratas
Dominuojančios uždegimo ląstelės yra CD4+ T ląstelės ir makrofagai, mažiau neutrofilų ir beveik nėra eozinofilinių granulocitų (skirtingai nei AQP4+ NMOSD).
Oligodendrocitų pažeidimas (pirminis)
Skirtingai nuo NMOSD, kai pirmiausia pažeidžiami astrocitai, MOGAD būdinga oligodendrocitų degeneracija.
C9neo nusodinimas
MAC (terminalinio komplemento komplekso) aptikimas pažeidimuose, nors ir silpnesnis nei NMOSD
Santykinis aksonų išsaugojimas
Ūmių priepuolių metu aksonų pažeidimas dažnai būna mažesnis nei sergant išsėtine skleroze, todėl klinikinis pasveikimas dažnai būna geras.
Kortikaliniai pažeidimai
Leptomeningeumo uždegimas ir kortikalinė demielinizacija (būdinga ADEM variantui)

Klinikinės apraiškos ir fenotipai

MOGAD yra kliniškai nevienalytis. Svarbūs fenotipai:

Fenotipas	Dažnis	Klinikiniai požymiai	MRT specialybės
Regos nervo neuritas (ON)	Dažniausiai pasitaikantys (apie 50%)	Dažnai abipusis, regėjimo praradimas, retrobulbarinis, skausmingi akių judesiai. akių judesiai	Ilgas regos nervo pažeidimas, perinervinės kontrastinės medžiagos kaupimasis
Skersinis mielitas	Apie 30%	Išilginis mielitas (LETM), jutimo ir (arba) judesių, šlapimo pūslės sutrikimai	Išilginiai T2 pakitimai, H2 sindromas (‚lęšinis‘)
ADEM	Dažniausiai pasireiškia vaikams	Encefalopatija, polifokalinis neurologinis deficitas deficitas	Dvišaliai, didelės apimties T2 pažeidimai, taip pat ir bazaliniuose ganglijuose
Smegenų kamieno encefalitas	Apie 15%	Diplopija, ataksija, area postrema sindromas (žagsulys, vėmimas)	Smegenų kamieno / smegenėlių T2 pažeidimai
Kortikalinis encefalitas	Retesnis	Epilepsijos priepuoliai, sumišimas	Žievės FLAIR signalų pokyčiai
CRION	Retesnis	Lėtinis pasikartojantis uždegimas. regos nervo neuropatija	Nuolatinis regos nervo pažeidimas

Diagnostika

Diagnostikos kriterijai (Banwell et al, "Lancet Neurology 2023 m.):

(1) MOG-IgG nustatymas serume arba smegenų skystyje naudojant ląstelių tyrimą (CBA)
(2) atitinkamas klinikinis fenotipas
(3) Alternatyvių diagnozių netaikymas.

Ląstelių imunofluorescencijos tyrimas (CBA)
su natūraliai sulankstyta, su membrana surišta MOG (HEK293 ląstelės, transfekuotos žmogaus MOG); aptinka nuo konformacijos priklausančius epitopus
ELISA ir linijinės/ juostinės dėmės
nepatikimas MOGAD atveju, nes atpažįstami linijiniai epitopai
IgG poklasiai
Daugiausia IgG1; kartais IgG2, IgG3, IgG4. Išskirtinis IgG3 teigiamas rezultatas yra diagnostinė klaida (Jarius 2024)
Titrų kinetika
Nuolat aukštas titras susijęs su atkryčio rizika; dažnai mažėjantis monofazinės eigos metu
Alkoholis
Galima pleocitozė; oligokloninės juostos retos (<10 %), intratekalinė IgG sintezė reta
Biomarkeriai
sNfL (serumo neurofilamentų lengvoji grandinė) - ligos aktyvumo žymuo; sGFAP (glialinis fibrilinis rūgštinis baltymas) - astrocitų įsitraukimo žymuo.

Terapinės strategijos

Ūminis gydymas (atkryčio gydymas)

Standartinis MOGAD atkryčio gydymas:

Didelės dozės Metilprednizolonas (HDMP)
1000 mg i.v. per parą 5 dienas - pirmoji linija
Plazmaferezė / imunoadsorbcija
Esant nepakankamam HDMP atsakui; iš plazmos pašalinamas MOG-IgG; 5-7 ciklai (retrospektyvūs duomenys rodo veiksmingumą maždaug 50-70% atvejų)
Imunoglobulinai į veną (IVIG)
2 g/kg per 5 dienas; nesant atsako į HDMP ir kaip alternatyva po plazmaferezės; galimai veiksminga dėl FcRn prisotinimo ir FcγR konkurencijos
Kortikosteroidų vartojimo nutraukimas
Ypač svarbu MOGAD (dažna priklausomybė nuo steroidų) atveju - staigus mažinimas gali sukelti grįžtamojo ryšio epizodus.

Profilaktinis ilgalaikis gydymas

(neregistruotas, neregistruotas preparatas - statusas 2026)

Ilgalaikio gydymo indikacijos yra individualios - ne visiems pacientams jo reikia. Veiksniai: atkryčio dažnis, atkryčio sunkumas, išliekantis MOG-IgG titras, fenotipiniai rizikos veiksniai.

Medžiaga	Veikimo mechanizmas	Duomenų padėtis	Įrodymų lygis
Azatioprinas	Purinų sintezės blokada (priklausoma nuo TPMT); slopina T ir B ląstelių proliferaciją	Retrospektyviniai tyrimai; vyksta nacionalinis RCT (Prancūzija, TOMATO tyrimas)	IIb-III (ne pagal paskirtį)
Mikofenolato mofetilas (MMF)	Inozino monofosfato dehidrogenazės inhibitorius; slopina limfocitų proliferaciją	Atvejų serijos; galbūt veiksminga, mažesnė atkryčio prevencija nei rituksimabo	III (ne pagal paskirtį)
Rituksimabas	Anti-CD20 → B ląstelių deplecija; slopina MOG-IgG gamybą	Didžiausia retrospektyvinė kohorta; veiksminga, bet ne visiems; padidėjusi infekcijos rizika	IIb (ne pagal paskirtį)
Tocilizumabas	Anti-IL-6Rα (iv); blokuoja IL-6 signalizavimo kelią (JAK/STAT3); slopina Th17/plazmines ląsteles	Teigiami retrospektyviniai duomenys; teigiami NMOSD RCT rezultatai (TANGO)	IIb (ne pagal paskirtį)
IVIG (į veną / po oda)	Fc receptorių prisotinimas; MOG-IgG neutralizacija; FcRn prisotinimas	Retrospektyviniai duomenys teigiami; vaisingumo, nėštumo, infekcijos galimybė	IIb (ne pagal paskirtį)

Klinikiniai tyrimai - 2024-2026 m.

Pirmą kartą atliekami keli atsitiktinių imčių placebu kontroliuojami 3 fazės MOGAD tyrimai, kurie, kaip tikimasi, suteiks I klasės įrodymų:

Tyrimas	Medžiaga	Mechanizmas	Tikslinė grupė	Statusas
cosMOG	Rozanoliksizumabas (UCB7665)	Anti-FcRn IgG4-mAb: blokuoja IgG recirkuliaciją → pagreitina IgG skilimą, mažina MOG IgG titrą ~50 %	Suaugusieji (≥18 metų), atkrytis, ≥1 atkrytis/12 mėn.	3 fazės tarptautinis tyrimas; pirmasis MOGAD 3 fazės tyrimas
METEOROIDAS	Satralizumabas (anti-IL-6R sc.)	Anti-IL-6R (po oda); slopina JAK/STAT3 → Th17 diferenciacija, B ląstelių brendimas, IgG gamyba	Suaugusieji ir paaugliai (≥12 metų); atkrytis, prieš tai buvęs ≥1 atkrytis	3 etapas, tarptautinis, tęstinis
TOMATO	Azatioprinas	Purinų sintezės slopinimas; plačiai imunosupresinis poveikis	Prancūzijos daugiacentris tyrimas; suaugusieji, sergantys MOGAD	Nacionalinis RCT, 3 etapas
MOGwAI	Nenurodyta (stebėjimo)	Biomarkerių tyrimas: MOG-IgG titro, sNfL, sGFAP, sCD83 kaip progresavimo žymenų patvirtinimas	Tarptautinis kohortos tyrimas	Vykdoma

Naujos ir būsimos terapijos koncepcijos

Remiantis pastarųjų metų molekuliniais duomenimis, aptariami šie MOGAD metodai:

BTK inhibitoriai (Brutono tirozino kinazė)

BTK yra pagrindinė B ląstelių receptorių signalizavimo kaskados (PI3K/AKT/MAPK) kinazė. Tolebrutinibas ir kiti BTK inhibitoriai yra naudojami MS ir NMOSD tyrimuose; laukiama MOGAD klinikinių tyrimų. Geriamasis vartojimas būtų privalumas. B ląstelių aktyvacijos ir mieloidinių ląstelių (mikroglijos-BTK) slopinimas.

Tolerancijos skatinimas (MOG toleravimas)

Antigenui būdingos tolerancijos indukcija (pvz., naudojant MOG peptidus arba nanodalelių pagrindu sukurtus metodus) yra perspektyvi koncepcija. . Guthy-Jackson labdaros fondas Skatina gydomųjų metodų mokslinius tyrimus. Privalumas: nėra visuotinės imunosupresijos, Selektyvus MOG autoreaktyvumo pašalinimas.

Komplemento inhibitoriai

Kadangi komplemento aktyvacija (C3a, C5a, MAC) aptinkama MOGAD pažeidimuose, būtų Eculizumabas (Anti-C5) arba C3 inhibitorius yra teoriškai veiksmingas. Tačiau, kadangi MAC kompleksas (C5b-9) MOGAD susidaro daug mažiau nei NMOSD (kur Eculizumabas leidžiama), klinikinė reikšmė neaiški.

Anti-neonatalinės Fc receptorių strategijos

Be Rozanoliksizumabas taip pat Efgartigimodas (IgG-Fc fragmentas, kuris konkurencingai blokuoja FcRn) kitoms IgG sukeltoms ligoms gydyti. Kadangi FcRn blokados patomechanizmas tiesiogiai mažina MOG-IgG kiekį, tai yra ypač tikslingas metodas.

Autologinė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (aHSCT)

Sunkios, refrakterinės ligos atveju aHSCT yra potenciali gydymo koncepcija: gili imunoabliacija ir imuninės sistemos atkūrimas gali pašalinti autoreaktyvius T ir B ląstelių klonus. Labai mažai duomenų apie MOGAD; naudojama tik specializuotuose centruose.

Biomarkeriai ir tolesnė stebėsena

Biomarkeriais pagrįsti sprendimai dėl gydymo yra dabartinių tyrimų tikslas:

MOG-IgG titras (serume)
Persistavimas koreliuoja su atkryčio rizika; monofazinės eigos atveju titras dažnai spontaniškai sumažėja; sprendimas dėl gydymo yra vienas iš lemiamų veiksnių.
Neurofilamentų šviesa serume (sNfL)
Axonų pažeidimo žymuo; padidėja atkryčio metu; normalizuojasi kaip atsako į gydymą žymuo
GFAP serume (sGFAP)
Astrocitinis suaktyvėjimas; mažesnis MOGAD nei NMOSD; gali suteikti papildomos informacijos
sCD83
Naujas kandidatas į biomarkerius (šiuo metu tikrinamas); galimas dendritinių ląstelių aktyvacijos ir imuninio aktyvumo žymuo
Cerebrospinalinio skysčio ląstelių skaičius ir baltymai
Pleocitozė traukos epizodų metu; normalizuojasi po gydymo

Prognozė ir specialios funkcijos

Palyginti su AQP4+ NMOSD, MOGAD turi tendenciją pasižymėti Palankesnė prognozė, ypač geresnis regėjimo atkūrimas po ON. Tačiau svarbūs šie aspektai:

Vienfazis progresavimas
Apie 50% pacientų; dažnai titras sumažėja savaime; ilgalaikio gydymo gali neprireikti
Traukos formos progresavimas
Apie 50%; išlieka didesnis titras; galimas kaupiamojo neįgalumo didėjimas, bet lėčiau nei NMOSD
Nėra progresyvaus kurso
Skirtingai nuo išsėtinės sklerozės, nebuvo aprašytas laipsniškas progresavimas be atkryčių.
Jautrumas steroidams ir priklausomybė nuo steroidų
Tačiau daugelis pacientų labai gerai reaguoja į kortikosteroidų vartojimą: greitas jų vartojimo nutraukimas dažnai sukelia atkryčius.
Speciali pediatrinė funkcija
ADEM dažniausia pradinė apraiška vaikams (<10 metų); prognozė dažnai gera, tačiau reikia atkreipti dėmesį į pasikartojimo riziką
Nėštumas: duomenys ploni
Nėštumo metu ligos atkryčio rizika paprastai nepadidėja, tačiau po gimdymo tai gali būti rizikos veiksnys (analogiškai kaip ir išsėtinės sklerozės atveju).

Apibendrinimas ir perspektyvos

MOGAD yra nepriklausoma, antikūnų sukelta autoimuninė CNS liga, kuriai būdingi šie pagrindiniai požymiai:

MOG baltymas, esantis ant oligodendrocitų ir mielino apvalkalų, yra tikslinis antigenas.
Patogeniniai MOG-IgG1 autoantikūnai pažeidžia mieliną dviem lygiagrečiais efektoriniais keliais: komplemento aktyvacija (CDC, apie 50%) ir FcγR prisijungimas (ADCC/ADCP, apie 50%).
Be to, antikūnai stiprina T ląstelių aktyvaciją per FcγR mechanizmus.
IL-6/JAK/STAT3 signalinis kelias skatina Th17 diferenciaciją ir plazminių ląstelių brendimą ir yra pagrindinis terapinis taikinys
Šiuo metu nėra patvirtintų gydymo būdų (nuo 2026 m. vasario mėn.); vyksta pirmieji 3 fazės RCT (cosMOG su rozanoliksizumabu, METEOROID su satralizumabu).
Terapija keičiasi į prie rizikos prisitaikančias, biomarkeriais pagrįstas strategijas.

Svarbiausia pastarųjų metų mokslinių tyrimų pažanga - tikslus efektorinių mechanizmų (komplemento ir FcR kelio) iššifravimas, kurį atliko tokios mokslininkų grupės kaip, pvz. Meinl, Mader, Kawakami (LMU Miunchenas), o tai turi tiesioginės įtakos terapijos kūrimui: Optimalus terapinis metodas turi apimti IgG gamybą (anti-CD20, FcRn inhibitoriai), taip pat efektorinius mechanizmus (komplementas, FcγR) ir Th17/IL-6 ašį.

Tolerancijos indukcijos strategijos ir BTK inhibitoriai yra būsimi, mechanistiškai pagrįsti gydymo principai, kurie, tikėtina, bus kliniškai išbandyti artimiausiais metais.

Eteriniai aliejai - veikliosios medžiagos, suskirstytos pagal signalinius kelius

Veikliąsias medžiagas galima suskirstyti į grupes pagal jų poveikio taškus MOGAD patofiziologijoje. Tai labai svarbu, nes MOGAD turi tris pagrindines ašis:

Th17/IL-6
Komplemento sistemos ir oligodendrocitų apsauga
Remielinizacija/OPC diferenciacija.

Smilkalai (Boswellia serrata) - AKBA ir incensolio acetatas

BCP teigimu, tai labiausiai moksliškai pagrįstas MOGAD kandidatas, kuris yra išskirtinis savo poveikio spektru.

AKBA (3-O-acetil-11-keto-β-bosvelio rūgštis) yra pagrindinė veiklioji medžiaga. AKBA pasižymi įvairiu fiziologiniu poveikiu, įskaitant priešinfekcinį, priešvėžinį ir antioksidacinį poveikį bei įrodytą neuroprotekcinį poveikį. Jis skatina nervų atstatymą ir regeneraciją, apsaugo nuo išeminio smegenų pažeidimo, slopina neurouždegimą ir gerina atminties sutrikimus. Europos neurologijos akademija

AKBA slopina STAT3 priklausomai nuo dozės, o tai yra pagrindinis mechanizmas, nes STAT3 yra pagrindinis IL-6/JAK signalinio kelio, kuris skatina Th17 diferenciaciją ir plazminių ląstelių brendimą MOGAD, transkripcijos veiksnys. Be to, AKBA aktyvuojant Nrf2/HO-1 signalinį kelią, galima sumažinti oksidacinę žalą, užkirsti kelią demielinizacijai ir skatinti remielinizaciją. ACS leidiniai

AKBA veikia kaip molekulinis jungiklis, kuris blokuoja leukotrienų susidarymą alosteriškai moduliuodamas 5-LOX ir 15-LOX, bet kartu skatina SPM (specializuotų prorevoliucinių mediatorių) gamybą. Tai aktyviai keičia imuninį atsaką Uždegimo išsisprendimas, ne tik jų slopinimas. PubMed

Incenzolio acetatas (lakioji smilkalų eterinio aliejaus sudedamoji dalis, būna BHS) aktyvina TRPV3 kanalus neuronuose ir PPAR-γ. - Smilkalų sudedamosios dalys gali gerokai sumažinti IL-6, TNF-α ir GFAP (astrocitų suaktyvėjimo žymens) kiekį smegenyse po sukelto uždegimo. Neurologija

Svarbi kokybės pastaba: Bosvelijos produktų kokybė labai skiriasi, kai kurių produktų (pvz., H15 Ayurmedica®) analizėse buvo tik pėdsakai būdingų bosvelijų rūgščių (0,31 mg AKBA). Tuo tarpu tokiuose produktuose, kaip BOSWELLIASAN® (7,51 mg) ir Sallaki® Tablets (7,88 mg), buvo nustatyti dideli AKBA kiekiai ir atitinkamai stiprus farmakologinis poveikis. Bosvelio rūgšties kiekio ir susijusių farmakologinių veiklų analizė smilkalų pagrindu sukurtose uždegimą reguliuojančiose priemonėse ir Frontiers.

"doTERRA" produktas Smilkalų bosvelio rūgšties kompleksas sudėtyje yra 37,5 mg AKBA*

Terapiškai svarbios AKBA tikslinės dozės

Klinikinių ir ikiklinikinių tyrimų rezultatai rodo tokį vaizdą:

Taikymo tikslas	AKBA paros dozė	Šaltinis
Priešuždegiminis (bendras)	100-200 mg	Žmogaus tyrimai sąnarys ir žarnynas
NF-κB / STAT3 slopinimas (neurouždegimas)	200-400 mg	Gyvūnų modeliai, ląstelių kultūros
Optimalus poveikis CNS (patekimas per barjerą)	200-300 mg	Eksperimentiniai duomenys
Didžiausia gerai toleruojama paros dozė	400-600 mg	Tolerancijos tyrimai

Perskaičiavimas į 37,5 mg AKBA vienoje kapsulėje

Tikslinė AKBA paros dozė	Vienetai per dieną	Praktinė schema
150 mg	4 vienetai	2 × ryte + 2 × vakare
200 mg	5-6 vienetai	3 kartus ryte + 2-3 kartus vakare
300 mg	8 vienetai	4 kartus ryte + 4 kartus vakare
400 mg	10-11 vienetų	3 × 3-4 vienetai per parą

Rekomenduojamas įrašas: 4 vienetai per parą (= 150 mg AKBA), padalytas į 2 dovanas.

Po 2 savaičių, jei gerai toleruojama, padidinkite dozę iki 6 vienetų (= 225 mg).

Svarbūs priėmimo nurodymai

Riebalai yra labai svarbūs: AKBA yra labai lipofilinis, todėl Biologinis prieinamumas padidėja 2-3 kartus, kai vartojamas kartu su riebiu maistu. Idealiai tinka alyvuogių aliejus, avokadas arba pagrindinis patiekalas. Vartojimas tuščiu skrandžiu smarkiai sumažina absorbciją.

Laikas: AKBA pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 6 valandos, todėl 2-3 dozės per dieną Tai prasmingiau nei vienkartinė dozė, kad būtų išlaikytas tolygus veiksmingumas.

Derinys su BCP: AKBA (STAT3/NF-κB ašis) ir BCP (CB2/Th17 ašis) veikia skirtingus MOGAD signalinius kelius ir veikia sinergiškai. Farmakologinė sąveika nėra žinoma.

Skrandžio tolerancija: Bosvelija paprastai labai gerai toleruojama. Vartojant didesnes dozes retai pasireiškia nedidelis skrandžio dirginimas. Todėl visada vartokite valgio metu arba prireikus laikinai sumažinkite dozę.

Juodieji pipirai (geriamieji)

Juodųjų pipirų aliejaus pagrindinė veiklioji medžiaga β-kariofilenas (BCP) (Piper nigrum) sumažėja uždegiminių citokinų IL-6, TNF-α, IL-17, IFN-γ ir Th17 (ROR-γt) bei Th1 (T-bet) transkripcijos veiksnių, o priešuždegiminių citokinų TGF-β1, IL-10, IL-4 ir Th2 (GATA3) bei Treg (Foxp3) transkripcijos veiksnių gerokai padaugėja. Šis poveikis yra griežtai susijęs su CB2 receptorių aktyvinimu.

CB2 receptoriai ir remielinizacija yra tiesiogiai mechaniškai susiję: CB2 agonizmas skatina OPC brendimą - naujos kartos CB2 agonistas (Yhhu4952) reikšmingai padidino bazinio mielino baltymo (MBP) ekspresiją ir subrendusių oligodendrocitų dalį kalvos kūne.

Juodųjų pipirų dozė: 20 ... 200 mg/d - atitinka 20 tr./d - todėl geriausia vartoti po 7 tr. kas 8 valandas (geriau po 5 tr. kas 6 valandas, kad būtų pasiektas didesnis kiekis plazmoje), supakuotas į nešančiojo aliejaus kapsulę. Kaip lipofilinį kartu su daug riebalų turinčiu maistu ir (arba) gėrimais.

Juodieji pipirai (įkvėpus)

Dozavimas: 20 minučių kas 4 valandas dienos metu (pusinės eliminacijos trukmė 2-4 valandos) ant įkaitinto difuzoriaus Liqui-Pad plokštelės įkvėpti 3 tr., po kiekvieno gilaus įkvėpimo sulaikyti kvėpavimą maždaug 5-8 sekundėms, naktį difuzorių palikti veikiantį kambaryje, tiesiogiai nekvėpuoti.

Juodieji pipirai gali turėti stimuliuojamąjį poveikį ir pabloginti miegą. Tokiu atveju nenaudokite naktį.

Jei sudirgsta kvėpavimo takai (sausumas) arba atsiranda galvos skausmas: Sumažinkite dozę arba pailginkite intervalus.

Kopaibos aliejus (geriamasis) - TIK doTERRA

52,6 % BCP - atitinka 14,7 mg BCP/lašelį - kadangi BCP yra lipofilinis, visada vartokite su riebiu maistu ir (arba) gėrimais!

Remiantis klinikiniais saugumo tyrimais, atsižvelgiant į kūno svorį, rekomenduojama tokia dozė:

Speciali MOGAD dozavimo lentelė (doTERRA Copaiba 52.5 % BCP)

Kūno svoris	Konservavimas (0,4 mg/kg)	Aktyvi trauka (1,0 mg/kg)	Intensyvus gydymas (1,5 mg/kg)
50 kg	20 mg = 1-2 lašai	50 mg = 3-4 lašai	75 mg = 5 lašai
60 kg	24 mg = 2 lašai	60 mg = 4 lašai	90 mg = 6 lašai
70 kg	28 mg = 2 lašai	70 mg = 5 lašai	105 mg = 7 lašai
80 kg	32 mg = 2 lašai	80 mg = 5-6 lašai	120 mg = 8 lašai
90 kg	36 mg = 2-3 lašai	90 mg = 6 lašai	135 mg = 9 lašai
100 kg	40 mg = 3 lašai	100 mg = 7 lašai	150 mg = 10 lašų

MOGAD dozavimas pagal fazę

1 etapas: ūmus paūmėjimas (pirmosios 2-4 savaitės)

Tikslas: Agresyvus Th17 slopinimas, IL-6 mažinimas

Dozavimas: 1,0-1,5 mg/kg per parą
Paskirstymas: 3 kartus per parą (optimalu nuolatiniam CB2 receptorių aktyvavimui)
Pavyzdys 70 kg: 5-7 lašai per dieną, paskirstyti po 2+2+3 lašus
Derinys: Su AKBA (200-300 mg per dieną STAT3 slopinimui) + didelės kortizono dozės (standartinės)

2 etapas: atkryčio remisija / palaikymas (ilgalaikis)

Tikslas: Atkryčio prevencija, nuolatinis priešuždegiminis tonusas

Dozavimas: 0,4-0,7 mg/kg per parą
Paskirstymas: 2× per dieną
Pavyzdys 70 kg: 2-3 lašai per dieną, paskirstyti kaip 1+2 arba 2+2
Derinys: Neprivaloma su AKBA (150 mg per parą)

3 etapas: vienfazis kursas (mažėjantis titras)

Tikslas: Neuroprotekcija, remielinizacija

Dozavimas: 0,2-0,4 mg/kg per parą
Paskirstymas: 1-2× per dieną
Pavyzdys 70 kg: 1-2 lašai per dieną
Galimas balansavimas po 6-12 mėnesių stabilaus seronegatyvumo

Šaltiniai

Toksikologija (700 mg/kg NOAEL)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27358239/
EAE modelis (2,5-5 mg/kg veiksmingas)
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10377147/
Tyrimas su žmonėmis (100 mg saugus)
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9104399/
Klinikinis tyrimas (126 mg per parą)
https://accurateclinic.com/accurate-education-terpenes-caryophyllene/

Kopaibos aliejus (inhaliacija)

Be juodųjų pipirų, kurių sudėtyje yra ne daugiau kaip 38% BCP, kopaibos aliejus, kurio sudėtyje yra iki 87% BCP, yra daug stipresnis, todėl jį geriausia rinktis inhaliacijoms.
Difuzoriai paprastai veikia naudojant šaltą ultragarsinį (US) išpurškimą. Tačiau BCP garuoja tik nuo maždaug 130 °C temperatūros, o dega esant aukštesnei nei 180 °C temperatūrai. Todėl turi būti naudojami šildomi, temperatūrą kontroliuojantys difuzoriai (pvz. "Volcano Classic", "Volcano Hybrid" arba "Mighty+), kurių kaina yra apie 270-415 eurų, o temperatūra turi būti nustatyta kuo tiksliau (tikrinkite infraraudonųjų spindulių termometru), t. y. 160 °C.

Rekomenduojama kopaibos aliejaus (doTERRA), kurio sudėtyje yra 69 % BCP, dozė - 1 laše yra 18,6 mg BCP.

BCP pusinės eliminacijos laikas yra 2-4 valandos. Kad būtų pasiektas kuo pastovesnis veikliosios medžiagos kiekis, reikia inhaliuoti, kaip aprašyta pirmiau, po 4 lašus (atitinka maždaug 200 mg BCP) kas 4 valandas. Naktį šalia lovos galima palikti veikiantį difuzorių.

Tikslinės dozės ir reikiamas lašų skaičius

Tikslinė BCP dozė	Kopaibos aliejaus lašai	Bendras aliejaus kiekis (mg)
20 mg BCP (pradinė dozė)	~1 lašas	~29 mg
50 mg BCP	~3 lašai	~72 mg
100 mg BCP (gydomasis)	~5-6 lašai	~145 mg
120 mg BCP (viršutinė paros dozė)	~6-7 lašai	~174 mg

Tikslinės inhaliacijos BCP	Alyvos kiekis ant skysto pado	Lašai
~20 mg BCP įkvėpti	~40 mg aliejaus (~78 mg/0,69)	2-3 lašai
~50 mg BCP įkvėpti	~100 mg aliejaus	4-5 lašai

Sinergetinė MOGAD strategija (daugiatikslė)

Kadangi MOGAD turi tris patomechanizmus, šis įrodymais pagrįstas derinys:

Veiklioji medžiaga	Dozė	Signalo kelias	MOGAD reikšmė
BCP (geriamasis)	0,4-1,5 mg/kg	CB2 → Th17↓, IL-6↓, Nrf2/HO-1↑	★★★★★
AKBA (geriamasis)	200-400 mg per dieną	STAT3↓, NF-κB↓, 5-LOX↓	★★★★★
BCP (įkvėpti, 160 °C)	2-3 lašai, 2 kartus per dieną	Limbinis, greitas skverbimasis į CNS	★★★
Smilkalų aliejus (įkvepiamas)	3-4 lašai, 2 kartus per dieną	Incenzolio acetatas → TRPV3, PPAR-γ	★★★

Šioje keturių ramsčių strategijoje sprendžiami šie klausimai:

Th17/IL-6 (BCP oral + AKBA)
STAT3 (AKBA)
Oligodendrocitų apsauga (BCP Nrf2 aktyvavimas)
Limbinė moduliacija (įkvėpus)

Svarbi su MOGAD susijusi informacija

Nėra monoterapijos - BCP/AKBA yra Įprastinio gydymo papildymai
(kortizonas ūminis, prireikus rituksimabas/MMF/IVIG profilaktinis) - niekada kaip pakaitalas
Biomarkerių stebėsena:
- MOG-IgG titras kas 3-6 mėnesius
- sNfL (neurofilamentų šviesa) kaip aktyvumo žymuo
- Apsvarstykite galimybę sumažinti dozę, jei titrai nuolat mažėja
Stebėkite traukos gaiduką - Infekcijos yra pagrindinė priežastis
Infekcijos atveju, jei reikia, dozuokite laikinai padidinti iki 1,5 mg/kg (prevencinis)
Copaiba kepenų vertės - Jei >1 mg/kg >3 mėnesius
Kas 3 mėnesius tikrinkite ALT/AST
Juodųjų pipirų alternatyva - Dėl kopaibos: juodųjų pipirų aliejus (25-38 % BCP)
Tada apskaičiuokite lašų skaičių × 2

α-Asaronas (kalpokų aliejus, Acorus calamus) - tiesiogiai oligodendrocitus apsaugantis

Vienas iš nedaugelio veikliųjų ingredientų, turinčių tiesioginis remielinizacijos poveikis yra . α-Asaron. Jis pagerina dismielinizaciją dėl subrendusių oligodendrocitų praradimo po hipoksijos ir išemijos, padidindamas ir aktyvuodamas PPAR-γ astrocituose. Tai padidina glutamato transporterio GLT-1 ekspresiją ir pašalina glutamato perteklių iš ekstraląstelinės erdvės, kuris priešingu atveju sukeltų OPC glutamato sukeltą eksitotoksiškumą, slopintų jų diferenciaciją ir sukeltų ląstelių mirtį. Heidelbergo universitetinė ligoninė

PPARy neurologijoje - "Frontiers" redakcija 2022 m.

Dėmesio: Priklausomai nuo kilmės, kalpokų aliejuje yra skirtingas kiekis β-asarono, kuris klasifikuojamas kaip mutageninis. Tik β-azarono neturinčios savybės (Acorus calamus var. americanus).

Pagal dabartinį statusą (2026 02 02) rinkos prieinamumas nepateiktas.

Pelargonijų aliejus (Pelargonija (Pelargonium graveolens)) - Neurouždegimas ir NO

Pelargonijų aliejus gali būti naudingas sergant neurodegeneracinėmis ligomis, kurių patofiziologiją sudaro neurouždegimas.
Pagrindinė veiklioji medžiaga Citronelolis pasižymėjo puikiu slopinamuoju poveikiu NO gamybai, esant didesnėms koncentracijoms, todėl lemiamą reikšmę turi sinergetinė komponentų sąveika.
Citronelolis taip pat slopina NF-κB - tai tiesiogiai susiję su mikroglijos aktyvavimu MOGAD.

Arbatmedžio aliejus (Melaleuca alternifolia) - Mikroglijos moduliacija

Arbatmedžio aliejus ir jo pagrindiniai komponentai slopina AChE ir BChE bei LOX. Oksidacinio streso optimizavimas pasitelkiant antioksidacines savybes, neurouždegimo slopinimą ir AChE / BChE slopinimą gali veiksmingai prisidėti prie neuronų ląstelių žūties prevencijos kaip bendros strategijos.
Terpinen-4-olis (pagrindinė veiklioji medžiaga) taip pat specifiškai slopina mikroglijos M1 poliarizaciją.

Veikliųjų medžiagų apžvalga pagal MOGAD signalizavimo kelius

Veiklioji medžiaga	Naftos šaltinis	MOGAD signalizavimo kelias	Įrodymų svarumas
β-kariofilenas (BCP)	Juodieji pipirai, kopaiba	CB2 → Nrf2/HO-1, PPAR-γ; Th17↓, IL-6↓	★★★★ (EAE modelis)
AKBA	Smilkalai (Bosvelija serrata)	STAT3↓, NF-κB↓, 5-LOX↓, SPM↑, Nrf2/HO-1↑	★★★★ (CNS tyrimai)
Incenzolio acetatas	Smilkalai (lakioji dalis)	TRPV3, PPAR-γ, IL-6↓, GFAP↓	★★★★ (gyvūnų modelis)
α-Asaron	Kalakutiena (Calamus) (Acorus calamus)	PPAR-γ → GLT-1↑ → OPC apsauga, tiesioginė remielinizacija	★★★★ (hipoksijos modelis)
Linalolis	Levandos, melisos	NMDA moduliacija, SERT, neuroprotekcija	★★★
1,8-cineolas	Eukaliptas, rozmarinas	AChE slopinimas, antioksidantas	★★★★ (įrodyta smegenyse)
Citronelolis	Pelargonijos	NO↓, NF-κB↓, sinerginis poveikis	★★
Terpinen-4-olis	Arbatmedis	Mikroglijos M1↓, LOX↓, AChE↓	★★

Šaltiniai ir tolesnis skaitymas

Banwell B et al - Lancet Neurol. 2023;22:268-282 Diagnostikos kriterijai MOGAD
PubMed (nemokamai): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36706773/
ScienceDirect (santrauka nemokama, pilnas tekstas mokamas): https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1474442222004318
DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(22)00431-8
Mader S ir kiti - PNAS 2023 (Pastaba: mūsų dokumente vadinama „PNAS 2024" - teisingi publikavimo metai yra 2023 m. kovas) Komplemento ir FcR patomechanizmas, LMU Miunchenas
PNAS pilnas tekstas (nemokamai): https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2300648120
LMU pranešimas spaudai (su paaiškinimais): https://www.med.lmu.de/bmc/en/news/latest-news/news-overview/news/autoimmune-disease-mogad-insights-into-pathomechanisms.html
EAN komentarai: https://www.ean.org/research/resources/neurology-updates/detail/complement-dependent-and-independent-pathomechanisms-of-myelin-oligodendrocyte-glycoprotein-mog-abs-implications-for-therapeutic-strategies-in-mog-antibody-associated-disease-mogad
Kaneko K ir kiti - Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2024;11(5):e200293 CSF komplemento aktyvavimas
Straipsnis e200293 yra negalima rasti tiesiogiai - Tačiau galima rasti susijusį MOGAD apžvalginį straipsnį tame pačiame numeryje (e200275 Moseley/Zamvil):
Neurologija NXI (e200275, tas pats numeris): https://www.neurology.org/doi/10.1212/NXI.0000000000200275
PubMed paieška Kaneko 2024 MOGAD CSF: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38996203/ (nuoroda į e200275 - rekomenduojama tiesioginė PubMed paieška e200293)
Cho EB ir kiti - Front Immunol. 2024;15:1320094 Papildomas modelis MOGAD ir NMOSD
Frontiers (nemokamas pilnas tekstas): https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1320094 (DOI tiesiogiai prieinama)
Frontiers Immunol. 2025 - EAE modeliai, MOGAD patogenezė (Dokumente apskritai nurodoma - tai nuoroda į apžvalginį straipsnį apie signalizacijos kelius ir (arba) patomechanizmus)
Frontiers Immunol. 2025 (Sun et al., PMID 40406135): https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1535571
PMC 2023 - Išsami apžvalga Patofiziologija MOGAD
PMC Visas tekstas (nemokamai): https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9597055/
PMC 2024 - atnaujinta apžvalga Klinikinis spektras, patogenezė, gydymas
PubMed/PMC (Trewin et al., Autoimmun Rev 2025): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39577549/
PMC pilnas tekstas: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9294102/ (Monokloninių antikūnų terapija NMOSD/MOGAD)
Stögbauer J et al - Autoimmunity Reviews 2025;103970 Terapiniai metodai Suaugusiesiems MOGAD
ScienceDirect (atvira prieiga, nemokamas pilnas tekstas): https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997225002319
DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2025.103970
Santrauka vokiečių kalba: https://www.reine-nervensache.de/therapieansaetze-bei-mogad-von-der-akutbehandlung-zur-langfristigen-strategie/
Ekspertų nuomonė apie naujus vaistus 2025 m. - klinikinių tyrimų kraštovaizdis
Tandfonline (santrauka nemokama, pilnas tekstas mokamas): https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14728214.2025.2565189
DOI: https://doi.org/10.1080/14728214.2025.2565189
NEMOS tyrimo grupė https://www.nemos-net.de
Į pacientą orientuoto tyrimo apžvalga (cosMOG/METEOROID):
MOG projektas - https://mogproject.org/clinical-trials/
ClinicalTrials.gov - cosMOG - https://clinicaltrials.gov/study/NCT05063162

Visas turinys buvo kruopščiai ištirtas ir atspindi dabartinį (2026 02 02) paskelbtą žinių lygį. Jis skirtas tik informacijos tikslais ir nepakeičia profesionalios gydytojo konsultacijos.
Visos dozavimo rekomendacijos turi būti suderintos su gydančiu gydytoju.
Susiję tyrimai suteikia gydytojui papildomos medicininės ir mokslinės informacijos.

MOGAD - su MOG antikūnais susijusi liga