Νόσος του Lyme - Προσέγγιση Huaier για ασθενείς ARLA (Αντιβιοτικά-ανθεκτική αρθρίτιδα Lyme)

Χρόνος ανάγνωσης 17 λεπτά

Ενημέρωση - Φεβρουάριος 2, 2026

Η νόσος του Lyme προκαλείται από Borrelia burgdorferi, ένα σπειροειδές βακτήριο που μπορεί να Βορρελίωση Lyme (επίσης γνωστή ως νόσος του Lyme).

Είναι ένα από τα λίγα παθογόνα που είναι τόσο συναρπαστικά από επιστημονικής άποψης και ταυτόχρονα αποτελούν τις πιο δύσκολες βακτηριακές λοιμώξεις στην ανοσολογία και την κλινική πρακτική:

• Ασυνήθιστη γενετική: Γραμμικό χρωμόσωμα και πολύπλοκο πλασμιδιακό σύστημα
• Δάσκαλος της ανοσολογικής εισβολής: Αντιγονική παραλλαγή VlsE, αναστολή του συμπληρώματος, βιοφίλμ
• Παθογόνα πολλαπλών οργάνων: Μπορεί να επηρεάσει σχεδόν όλα τα συστήματα οργάνων
• Ειδικός στην επιμονή: Μπορεί να προκαλέσει χρόνιες λοιμώξεις που διαρκούν για χρόνια
• Κυριαρχία του TLR2: Προκαλεί μαζική φλεγμονή (περισσότερο από τον υποδοχέα 4 τύπου Toll)
• Αυτοάνοσο δυναμικό: Οδηγεί σε μεταλοιμώδη αυτοανοσία (ARLA)

Οι περισσότεροι άνθρωποι με αρθρίτιδα Lyme θεραπεύονται μετά από αντιβιοτική θεραπεία. Ωστόσο, περίπου 10% δεν ανταποκρίνονται σε αυτή τη θεραπεία και αναπτύσσουν αυτό που είναι γνωστό ως αρθρίτιδα Lyme. ανθεκτική στα αντιβιοτικά αρθρίτιδα Lyme (ARLA).

Αυτά τα 10% χωρίζονται σε

• 50% με αυθόρμητη ύφεση (προσωρινή ή μόνιμη ύφεση των συμπτωμάτων της νόσου) σε x έτη
• 30% προς DMARD (Αντιρευματικά φάρμακα που τροποποιούν τη νόσο) / Βιολογικά (δρουν κατά συγκεκριμένων δομών-στόχων του ανοσοποιητικού συστήματος)
• 20% χρόνιο και ανθεκτικό στη θεραπεία

Αρχικά, εξηγούνται η παθογένεια (αιτία της νόσου), οι συμβατικές θεραπευτικές επιλογές και στη συνέχεια η θεραπευτική προσέγγιση με τα δραστικά συστατικά του μύκητα Huaier.

Παθογένεια

Άμεση εισβολή:

• Δέσμευση κολλαγόνου/δεκορίνης μέσω DbpA/B - (επιτρέπει στο παθογόνο να προσκολλάται σε δομές πλούσιες σε κολλαγόνο, σημαντικό για την πραγματική εισβολή στον ξενιστή και τον αποικισμό του παθογόνου στον ξενιστή).
• Δέσμευση ινωδονεκτίνης μέσω BBK32 - (επιτρέπει τη δυναμική ενίσχυση της ικανότητας δέσμευσης του παθογόνου μέσω του σχηματισμού πολυμερισμένης ινωδονεκτίνης ανάλογα με το μηχανικό φορτίο (π.χ. στην κυκλοφορία του αίματος): όσο υψηλότερη, τόσο ισχυρότερη).
• Έμμεση ιστική βλάβη λόγω της πυροδοτούμενης ανοσολογικής απόκρισης

Ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος (κυρίαρχος TLR2):

• Επιφανειακές λιποπρωτεΐνες (OspA, OspC, OspE) → Ενεργοποίηση TLR2/6 (πρώιμη ανοσολογική απόκριση, αλλά και για την παθογένεια, καθώς μπορούν να προκαλέσουν υπερβολικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις)
• Πεπτιδογλυκάνες → ενεργοποίηση του TLR2 (οδηγεί σε ισχυρή φλεγμονώδη απόκριση και ενεργοποίηση του έμφυτου και προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος)
• Οδηγεί σε μαζική Ενεργοποίηση NF-κΒ/MAPK (έχει ως αποτέλεσμα την έντονη απελευθέρωση προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως TNF-α, IL-6 και IL-1β, που εντείνει τη φλεγμονώδη αντίδραση στη νόσο Lyme)
• Μαζική παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών

Ανοσολογική εισβολή:

• Αναστολή του συμπληρώματος (OspE, OspF - Οι επιφανειακές πρωτεΐνες του βακτηρίου προσδένονται στη ρυθμιστική πρωτεΐνη H του συστήματος συμπληρώματος και εμποδίζουν έτσι την ενεργοποίηση του συμπληρώματος, το οποίο διαφορετικά θα κατέστρεφε το βακτήριο.
  Ο OspF φαίνεται να παίζει ρόλο στην αυτοπροστασία έναντι του δικού του παθογόνου στα τσιμπούρια: ποντίκια που ανοσοποιήθηκαν με OspF παρουσίασαν μείωση των σπειροχαίτων έως και 90%. Πηγή: Μερική καταστροφή της Borrelia burgdorferi εντός των κροτώνων που προσκολλήθηκαν σε ποντίκια ανοσοποιημένα με OspE ή OspF)
• Αντιγονική παραλλαγή (VlsE - μεταβλητή σημαντική πρωτεϊνική αλληλουχία που μοιάζει με πρωτεΐνη Εκφράζεται - εμποδίζει την αναγνώριση από το ανοσοποιητικό σύστημα)
• Σχηματισμός βιοφίλμ (ιδιοπαραγωγή εξωκυτταρική πολυμερής ουσία για την αυτοπροστασία του παθογόνου)
• Ενδοκυτταρική εμμονή (δυνατόν σε παραλλαγές με μορφή σπειροχαίτης (ομάδα αρνητικών κατά Gram, ελικοειδών, αναερόβιων ή προαιρετικά αναερόβιων βακτηρίων, συμπεριλαμβανομένων των παθογόνων της σύφιλης και της λεπτοσπείρωσης) - κρύβονται μέσα στο μολυσμένο κύτταρο και μπορούν να παραμείνουν εκεί χωρίς συμπτώματα για μήνες και χρόνια)

Αυτοανοσία (μετα-μολυσματική):

• Διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ OspA και ανθρώπινων πρωτεϊνών (π.χ. LFA-1) - (μοριακή μίμηση: οδηγεί σε αυτοανοσολογικά διατηρούμενη φλεγμονή, ακόμη και αν το παθογόνο έχει ήδη εξαλειφθεί.
  Η ισχυρή απάντηση των Τ-κυττάρων σε γενετικά προδιατεθειμένους ασθενείς σχετίζεται με την υπερβολική παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών (π.χ. TNFα, IFNγ), η οποία διατηρεί τη φλεγμονώδη διαδικασία)
• Διάδοση επιτόπων (Μετά από μια αρχική ανοσολογική αντίδραση κατά των αντιγόνων της Borrelia, όπως τα OspA η επίμονη φλεγμονή οδηγεί σε αποσύνθεση των ιστών και στην απελευθέρωση πρωτεϊνών του ίδιου του οργανισμού.
  Στη συνέχεια, αυτές αναγνωρίζονται και παρουσιάζονται επίσης από το ανοσοποιητικό σύστημα, οπότε η ανοσολογική απάντηση επεκτείνεται σε νέους, αρχικά ξένους, ανεξάρτητους από αντιγόνα επιτόπους. Η διαδικασία αυτή χαρακτηρίζεται από την έλλειψη ρυθμιστικών IL-10 που μπορεί να οδηγήσει σε ανεξέλεγκτη αυτοανοσία).
• Οι επίμονες πεπτιδογλυκάνες πυροδοτούν αυτοαντιδραστικά κύτταρα Τ (Συστατικά του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος του παθογόνου μπορούν να παραμείνουν σε ιστούς όπως το ήπαρ ή οι αρθρώσεις ακόμη και μετά από επιτυχή αντιβιοτική θεραπεία και να συνεχίσουν να διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Επηρεάζουν επίσης τον ενεργειακό μεταβολισμό των ανοσοποιητικών κυττάρων και προάγουν την παραγωγή προφλεγμονωδών πρωτεϊνών, η οποία με τη σειρά της αυξάνει την αυτοανοσία)

Συμβατικές μορφές θεραπείας

NSAIDS

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι φάρμακα που μειώνουν τη φλεγμονή, ανακουφίζουν τον πόνο και μειώνουν τον πυρετό, αλλά, σε αντίθεση με τα κορτικοστεροειδή, δεν είναι στεροειδή.
Σε αντίθεση με τα στεροειδή, τα ΜΣΑΦ δεν αυξάνουν το ποσοστό μόλυνσης.

Αναστέλλουν μη εκλεκτικά τα ένζυμα COX (κυκλοοξυγενάση)-1 και COX-2 που παράγουν προσταγλανδίνες και θρομβοξάνη.
Ενώ η COX-1 είναι πάντα ενεργή (αν είναι ανενεργή ή ανασταλεί, προκαλεί π.χ. έλκος στομάχου, νεφρικά προβλήματα και τάση για αιμορραγία), η COX-2 ρυθμίζεται κατά τη διάρκεια της φλεγμονής.
Ο αποκλεισμός της COX-2 οδηγεί στα επιθυμητά αποτελέσματα, π.χ. μείωση της φλεγμονής και του πόνου, μείωση του πυρετού.

Δεδομένου ότι τα μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ αναστέλλουν εξίσου και τα δύο ένζυμα, έχουν επίσης τις ανεπιθύμητες (παρενέργειες) που αναφέρθηκαν παραπάνω.

Τα ΜΣΑΦ έχουν μόνο συμπτωματική δράση. Το παθογόνο εξακολουθεί να είναι παρόν και ενεργό, οι φλεγμονώδεις μεσολαβητές (προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες) συνεχίζουν να παράγονται ανεμπόδιστα και η διάβρωση του χόνδρου συνεχίζεται αμείωτη.

Τα πιο κοινά δραστικά συστατικά των μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ είναι

• Ακετυλοσαλικυλικό οξύ
• Δικλοφενάκη
• Ιβουπροφαίνη
• Ινδομεθακίνη
• Κετοπροφαίνη
• Meloxicam
• Naproxen
• Piroxicam

Οι πιο κοινές εκλεκτικές δραστικές ουσίες των αναστολέων (COX-2) είναι

• Celecoxib
• Etoricoxib

Η ροφεκοξίμπη (λόγω αυξημένου κινδύνου καρδιακής προσβολής) και η βαλδεκοξίμπη αποσύρθηκαν από την αγορά.

Τα εκλεκτικά ΜΣΑΦ COX-2 δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) ή μετά από καρδιακή προσβολή, καθώς ευνοούν αυτές τις νόσους.

DMARD

Η κατηγορία των DMARD περιλαμβάνει ουσίες που όχι μόνο ανακουφίζουν τα συμπτώματα (όπως τα ΜΣΑΦ), αλλά και να επιβραδύνουν ή να σταματήσουν ενεργά την εξέλιξη της νόσου και το ανοσοποιητικό σύστημα μακροπρόθεσμα.

Παράδειγμα ασθενούς ARLA - ΜΣΑΦ και DMARDs

Ασθενής: άνδρας 42 ετών με ARLA (μονοαρθρίτιδα γόνατος μετά από Lyme)

Αρχικά:

• Naproxen 500 mg 2x ημερησίως
• Ομεπραζόλη 20 mg μία φορά την ημέρα (προστασία του στομάχου)

Πόνος 7/10
Κοινή συλλογή 200 ml

Μετά από 2 εβδομάδες:

Πόνος 4/10 (καλύτερη „ευεξία“)
Κοινή συλλογή ακόμα 180 ml
Οίδημα σχεδόν καλύτερα

Κλιμάκωση σε DMARD:

• + μεθοτρεξάτη 15 mg/εβδομάδα

ή

• + βιολογικά φάρμακα (TNFi ή JAKi)

Μετά από 8-12 εβδομάδες συνδυασμένης θεραπείας:

Πόνος 0-1/10
Αρθρική συλλογή < 50 ml
Αποκατάσταση της κινητικότητας
Η ύφεση επιτεύχθηκε!

Βιολογικά

Τα βιολογικά φάρμακα είναι βιοτεχνολογικά παραγόμενα, μεγαλύτερα μόρια που έχουν ως πρότυπο τις ανθρώπινες πρωτεΐνες, τα νουκλεϊκά οξέα ή τα αντισώματα, τα οποία δεν μπορούν να χορηγηθούν σε μορφή δισκίων λόγω της πρόωρης διάσπασης από το οξύ του στομάχου, αλλά μόνο ως υποδόριες ενέσεις ή εγχύσεις. Μόνο οι αναστολείς της JAK λαμβάνονται από το στόμα.
Μπορούν να έχουν ρυθμιστική επίδραση στις κυτταροκίνες, στους υποδοχείς ή στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ινσουλίνη είναι επίσης ένα βιολογικό φάρμακο (το 1982 για πρώτη φορά).

Στο πλαίσιο της ARLA, χωρίζονται σε τέσσερις ιεραρχίες

1η επιλογή - Αναστολείς του TNF-α (TNFi) - Ανταπόκριση με το 50-70% μετά από 4-8 εβδομάδες

• Adalimumab
• Infliximab
• Etanercept

2η επιλογή - Αναστολείς της IL-6 (IL-6i) - Ανταπόκριση στο 50-60% μετά από 4-12 εβδομάδες

• Tocilizumab
• Sarilumab

Επίσης αποτελεσματική σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στον TNFi (~30-50% των ασθενών)

3η επιλογή - Αναστολείς της JAK (JAKi) - Ανταπόκριση ήδη μετά από 2-4 εβδομάδες - ακόμα σε εξέλιξη
Μπλοκάρουν την JAK1 (πρωτογενή, ισχυρή), την JAK2 (δευτερογενή, ασθενή) και την TYK2 (δευτερογενή, ασθενή), γι' αυτό και η STAT3 δεν μπορεί να φωσφορυλιωθεί και συνεπώς παραμένει ανενεργή και τα γονίδια που εξαρτώνται από την IL-6 δεν μεταγράφονται. Η JAK3, από την άλλη πλευρά, δεν μπλοκάρεται, γεγονός που είναι θετικό για μια βελτιωμένη άμυνα κατά της λοίμωξης (πηγή - πλήρες κείμενο με κόστος): Χρόνια αρθρίτιδα Lyme. Κλινική και ανοσογενετική διαφοροποίηση από τη ρευματοειδή αρθρίτιδα).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4η επιλογή - Εξαντλητές των κυττάρων Β - Ανταπόκριση στο 40-50% - μόνο για τους μη ανταποκρινόμενους σε TNFi + IL-6i + JAKi

• Rituximab

Μανιτάρι Huaier - μια εναλλακτική λύση;

Το Μελέτη Tanaka ρίχνει φως στην επίδραση των δραστικών συστατικών της Huaier κυρίως σε σχέση με τον καρκίνο κάθε προέλευσης (με εξαίρεση τους όγκους του εγκεφάλου, καθώς τα μεγάλα μόρια των δραστικών συστατικών δεν μπορούν να περάσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό).
Υπάρχει ένα ξεχωριστό Συνεισφορά, επίσης με Οδηγίες δοσολογίας και Πηγή εφοδιασμού των κόκκων που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη με 32 πολυσακχαρίτες %.

Μελέτες έχουν δείξει ότι τα δραστικά συστατικά του μανιταριού Huaier έχουν ένα ευρύ φάσμα καθαρά ρυθμιστικών και προγραμματικών ιδιοτήτων. Είναι σε θέση να επαναφέρουν τα λανθασμένα γονίδια στο αρχικό φάσμα των λειτουργιών τους και ακόμη και να τα επαναπρογραμματίζουν προς την κατεύθυνση της φυσιολογικής λειτουργίας.

Τα γονίδια μπορούν να ενεργοποιούνται ή να απενεργοποιούνται και να ρυθμίζονται προς τα πάνω ή προς τα κάτω. Όλες οι συνθήκες που δεν βρίσκονται εντός του φυσιολογικού εύρους έχουν ως αποτέλεσμα αντίστοιχα υπερβολικές ή ανασταλμένες αντιδράσεις στα σήματα. Τα δραστικά συστατικά της Huaier είναι σε θέση να αποκαταστήσουν επιλεκτικά την ατομικά σωστή ρυθμιστική συμπεριφορά.

Υπάρχουν μηχανιστικοί παραλληλισμοί με την ARLA, γι' αυτό και υπάρχουν τέσσερα κρίσιμα μοριακά σημεία παρέμβασης στα οποία το Huaier μπορεί να ασκήσει την επίδρασή του στην παθογένεια της ARLA:

Αναστολή του μονοπατιού NF-κΒ (σηματοδότηση μέσω πλασματικής μεμβράνης)

Στη μετα-μολυσματική αρθρίτιδα Lyme, μετά την επιτυχή αντιβιοτική θεραπεία των βορρελίων, η λεγόμενη επίμονες πεπτιδογλυκάνες, τα συστατικά του κυτταρικού τοιχώματος των νεκρών βορρελίων, στο αρθρικό υγρό και στον ιστό της άρθρωσης. Αυτές οι πεπτιδογλυκάνες αναγνωρίζονται συνεχώς από το ανοσοποιητικό σύστημα, ιδίως από το Υποδοχέας 2 τύπου Toll (TLR2), ο οποίος εντοπίζεται στην επιφάνεια των μακροφάγων, των δενδριτικών κυττάρων και άλλων κυττάρων του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος.

Όταν ο TLR2 αναγνωρίζει τις επίμονες πεπτιδογλυκάνες, τίθεται σε κίνηση ένας καταρράκτης σηματοδότησης που οδηγεί στην ενεργοποίηση των κλασικών Οδός σηματοδότησης NF-κΒ οδηγεί. Αυτό συμβαίνει μέσω της πρόσληψης πρωτεϊνών προσαρμογέων, όπως οι TIRAP και MyD88 στον ενεργοποιημένο υποδοχέα TLR2.
Αυτές οι πρωτεΐνες προσαρμογείς στρατολογούν στη συνέχεια ένα σύμπλεγμα κινασών, συμπεριλαμβανομένης της Σύμπλεγμα IKK (Αναστολέας της κΒ κινάσης), η οποία είναι η ανασταλτική πρωτεΐνη IκBα φωσφορυλιωμένα και συνεπώς επισημασμένα για πρωτεασωματική αποικοδόμηση. Με την αποικοδόμηση του IκBα, το Διμερές του μεταγραφικού παράγοντα p50/p65 απελευθερώνεται από τον NF-κΒ και μπορεί να μεταφερθεί στον πυρήνα του κυττάρου.

Μόλις ο NF-κΒ είναι παρών στον κυτταρικό πυρήνα, συνδέεται με τις θέσεις πρόσδεσης κΒ DNA στις περιοχές υποκινητή των προφλεγμονωδών κυτταροκινών και ξεκινά τη μαζική μεταγραφή τους. Αυτό οδηγεί στη συνεχή, επίμονη παραγωγή TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 και άλλες χημειοκίνες όπως η MCP-1 και KC.
Στους ασθενείς ARLA, η διαδικασία αυτή δεν είναι αυτοπεριοριζόμενη. Συνεχίζεται για εβδομάδες, μήνες και χρόνια όσο οι πεπτιδογλυκάνες παραμένουν παρούσες. Αυτό είναι το κεντρικό πρόβλημα: δεν υπάρχει νέα λοίμωξη που πρέπει να καταπολεμηθεί, αλλά το ανοσοποιητικό σύστημα παραμένει κολλημένο σε φλεγμονώδη λειτουργία.

Πώς η Huaier μπορεί να διακόψει αυτή τη διαδικασία:

Η Huaier είναι πλούσια σε β-γλυκάνες και άλλοι Πολυσακχαρίτες, που προσδένονται σε έναν υποδοχέα διαφορετικό από τον TLR2, δηλαδή τους λεγόμενους Υποδοχέας Dectin-1 (Η Dectin-1 είναι ένα Υποδοχέας λεκτίνης τύπου C, που εκφράζεται κυρίως στα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα). Όταν οι β-γλυκάνες από το Huaier δεσμεύονται στο Dectin-1, ενεργοποιούν επίσης τον NF-κΒ, αλλά μέσω μιας εναλλακτικής, λιγότερο προφλεγμονώδους οδού σηματοδότησης.
Αντί του κλασικού Διαδρομή TIRAP/MyD88 Όπως και με τη σηματοδότηση του TLR2, η σηματοδότηση πραγματοποιείται από Syk κινάση και Κάρτα9, το οποίο οδηγεί σε ένα είδος „ρυθμιζόμενου“ σήματος NF-κΒ.

Επιπλέον, η Huaier εργάζεται μέσω miRNA-mediated Μηχανισμοί που οδηγούν στη μείωση των ίδιων των συστατικών του NF-κΒ. Συγκεκριμένα microRNAs που ρυθμίζονται προς τα πάνω από το Huaier (όπως τα miRNA-223, miRNA-146a και άλλες), μπορούν να αποικοδομήσουν άμεσα το mRNA των υπομονάδων IKK και του RelA (της υπομονάδας p65 του NF-κΒ). Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει λιγότερο συνολικό σύμπλεγμα NF-κΒ στα κύτταρα που μπορεί να ενεργοποιηθεί, ακόμη και αν εξακολουθούν να υπάρχουν επίμονες πεπτιδογλυκάνες και να διεγείρουν τον TLR2.

Το πρακτικό αποτέλεσμα αυτής της διπλής παρέμβασης του Huaier είναι ότι η συνεχής ενεργοποίηση του NF-κΒ από τις πεπτιδογλυκάνες μειώνεται σημαντικά. Η παραγωγή του TNF-α μειώνεται, η παραγωγή της IL-6 μειώνεται και η παραγωγή της IL-1β μειώνεται. Κλινικά, αυτό οδηγεί σε ταχεία μείωση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), η οποία είναι μια πρωτεΐνη οξείας φάσης που προκαλείται από τον NF-κΒ.
Με λιγότερο TNF-α και IL-6, που δρουν ως χημειοκίνες, η αρθρική συλλογή απορροφάται επίσης ταχύτερα, επειδή μειώνεται η στρατολόγηση λευκοκυττάρων στην άρθρωση. Οι ασθενείς αναφέρουν ταχεία μείωση του οιδήματος και του πόνου κατά τις πρώτες 1-2 εβδομάδες μετά την έναρξη της Huaier. Αυτό συνάδει με την καταστολή του NF-κΒ.

Διαμόρφωση της οδού JAK/STAT (ενδοσωμική σηματοδότηση + ανατροφοδότηση IL-6)

ARLA είναι η υπερπαραγωγή Ιντερφερόνες τύπου Ι (ιντερφερόνη-α και ιντερφερόνη-β), η οποία είναι γνωστή ως „Βρόχος ενίσχυσης IFN“ επισημαίνεται. Δεν πρόκειται για την κλασική σηματοδότηση του TLR2 που μόλις συζητήσαμε με τον NF-κB. Αντ' αυτού, αυτό συμβαίνει μέσω μιας διαφορετικής οδού: τα επίμονα βορρέλια σηματοδοτούνται από Μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα φαγοκυτταρώνεται. Όταν προσλαμβάνονται στο φαγόσωμα, αναγνωρίζονται από ενδοσωμιακούς υποδοχείς τύπου Toll, ιδίως TLR7, TLR8 και TLR9. Οι υποδοχείς αυτοί βρίσκονται στην εσωτερική επιφάνεια του ενδοσωμικά/φαγοσωμικά κυστίδια και αναγνωρίζουν το RNA και το DNA της Borrelia.

Όταν οι TLR7/8/9 διεγείρονται από βακτηριακά νουκλεϊκά οξέα, προσλαμβάνουν την πρωτεΐνη προσαρμογέα MyD88 ή/και TRIF και οδηγούν στην ενεργοποίηση παραγόντων ρύθμισης της ιντερφερόνης, ιδίως των IRF3 και IRF7. Αυτοί οι μεταγραφικοί παράγοντες IRF εισέρχονται στη συνέχεια στον πυρήνα και ξεκινούν τη μεταγραφή των γονιδίων της ιντερφερόνης τύπου Ι: αρχικά Ιντερφερόνη-β και αυτό ακολουθείται από ένα δευτερεύον κύμα Ιντερφερόνη-α.

Μόλις η IFN-α και η IFN-β απελευθερωθούν στο αρθρικό υγρό και στο αίμα, δεσμεύονται στον υποδοχέα της ιντερφερόνης-α/β (IFNAR), ο οποίος υπάρχει σχεδόν σε όλα τα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των Τ κύτταρα, μακροφάγα και αρθρικοί ινοβλάστες.
Η πρόσδεση του IFNAR προσλαμβάνει δύο κινάσες στον υποδοχέα: JAK1 και TYK2. Αυτές οι κινάσες φωσφορυλιώνουν στη συνέχεια τις πρωτεΐνες STAT STAT1 και STAT2 (όχι STAT3 στη συγκεκριμένη διαδρομή). Το φωσφορυλιωμένο STAT1/STAT2 μαζί με το IRF9 ένα σύμπλεγμα μεταγραφικών παραγόντων που ISGF3 και εισέρχεται στον πυρήνα του κυττάρου.

Στον πυρήνα του κυττάρου, ο ISGF3 προσδένεται στο Στοιχεία απόκρισης διεγερμένης από ιντερφερόνη (ISREs) στις περιοχές προώθησης των Γονίδια που διεγείρονται από ιντερφερόνη (ISGs). Αυτά τα ISGs περιλαμβάνουν γονίδια όπως OAS (2′,5′-ολιγοαδενυλική συνθετάση), MxA (Πρωτεΐνη A ανθεκτικότητας του μυξοϊού), PBR (πρωτεϊνική κινάση R) και πολλά άλλα. Αυτά τα γονίδια ρυθμίζονται μαζικά και δημιουργούν μια „αντι-ιική κατάσταση“ στα κύτταρα. Αυτό είναι φυσιολογικό και προσαρμοστικό στην πραγματική ιογενή λοίμωξη, αλλά στην ARLA είναι δυσπροσαρμοστικό, επειδή δεν υπάρχει ενεργή ιογενής λοίμωξη. Πρόκειται για ένα είδος „ψευδούς συναγερμού“.

Το πρόβλημα επιδεινώνεται από έναν μηχανισμό ανατροφοδότησης: τα κύτταρα που παράγουν ιντερφερόνη παράγουν περισσότερη ιντερφερόνη, η οποία πυροδοτεί ακόμη ισχυρότερη σηματοδότηση IFNAR σε άλλα κύτταρα, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε μεγαλύτερη μεταγραφή ISG, η οποία με τη σειρά της αυξάνει την πιθανότητα μεγαλύτερης παραγωγής IFN. Αυτό είναι το „Βρόχος ενίσχυσης IFN„, το οποίο είναι χαρακτηριστικό της μεταλοιμώδους ARLA. Ο βρόχος αυτός είναι αυτοτροφοδοτούμενος: ακόμη και μετά τη θανάτωση όλων των ζωντανών βορρελίων, η οδός αυτή συνεχίζεται επειδή τα νεκρά βακτήρια και τα νουκλεϊκά τους οξέα εξακολουθούν να φαγοκυτταρώνονται.

Ταυτόχρονα, αυτή η κατάσταση IFN τύπου Ι οδηγεί επίσης στην ενεργοποίηση και επέκταση των Τ κυττάρων, ιδίως των Th1 κύτταρα και αργότερα επίσης Th17 κύτταρα. Τα κύτταρα Th17 ενεργοποιούνται με διαφορετικό μηχανισμό: χρειάζονται IL-6 σε συνδυασμό με TGF-β. Και η IL-6 παράγεται επίσης από τον NF-κΒ, αλλά και από τα γονίδια που διεγείρονται από την ιντερφερόνη. Επομένως, υπάρχουν πολλές οδοί που οδηγούν στην IL-6.

Μόλις η IL-6 είναι παρούσα σε σημαντικές ποσότητες, συμβαίνει κάτι ενδιαφέρον: Η IL-6 συνδέεται με τον υποδοχέα της (IL-6R) μαζί με έναν συνυποδοχέα που ονομάζεται gp130 στην επιφάνεια των Τ κυττάρων, των αρθρικών ινοβλαστών και άλλων κυττάρων. Η πρόσδεση αυτή προσλαμβάνει τις JAK1 και JAK2 στον υποδοχέα. Οι JAK1 και JAK2 φωσφορυλιώνουν στη συνέχεια την πρωτεΐνη STAT STAT3. Με τη φωσφορυλίωση αυτή, η STAT3 ενεργοποιείται και εισέρχεται στον πυρήνα του κυττάρου, όπου συνδέεται σε θέσεις πρόσδεσης του DNA και ξεκινά τη μεταγραφή της IL-17 και του μεταγραφικού παράγοντα RORγt.

Αυτό οδηγεί σε μαζική επέκταση των Th17 κυττάρων, τα οποία με τη σειρά τους παράγουν περισσότερη IL-17. Η IL-17 είναι ιδιαίτερα προφλεγμονώδης και δρα στους αρθρικούς ινοβλάστες (τα λεγόμενα FLS - ινοβλαστοειδή αρθρικοκύτταρα) για να παράγουν ακόμη περισσότερη IL-6. Αυτό δημιουργεί ένα δεύτερο σύστημα ανατροφοδότησης: IL-6 → επέκταση Th17 → παραγωγή IL-17 → περισσότερη IL-6 από FLS → ακόμα περισσότερη Th17 → ακόμα περισσότερη IL-17. Όπως και με τον βρόχο ενίσχυσης της IFN, αυτό είναι αυτοτροφοδοτούμενο και δίνει στην ARLA τον χρόνιο, δύσκολα ελεγχόμενο χαρακτήρα της.

Πώς η Huaier μπορεί να διακόψει αυτή τη διαδικασία:

Η Huaier παρεμβαίνει σε αυτό το μονοπάτι JAK/STAT σε ένα πιο θεμελιώδες επίπεδο από το να μπλοκάρει άμεσα την JAK1 ή την JAK2 (καθώς Αναστολείς της JAK όπως Upadacitinib do). Αντίθετα, ο Huaier δρα μέσω μεταγραφικής ρύθμισης με τη μεσολάβηση miRNA. Ειδικά microRNAs που ρυθμίζονται από τους πολυσακχαρίτες Huaier καταστρέφουν ή αποδομούν το ίδιο το mRNA των πρωτεϊνών JAK.

Αυτό συμβαίνει μέσω ενός κομψού ρυθμιστικού μηχανισμού: όταν οι πολυσακχαρίτες Huaier συνδέονται με το Dectin-1 και διεγείρουν το κύτταρο με σήματα, όχι μόνο ενεργοποιείται ένα μόνο μονοπάτι σηματοδότησης, αλλά και τα ένζυμα επεξεργασίας miRNA αυξάνονται. Αυτά οδηγούν στη βιογένεση πολλών κανονικών και μη κανονικών miRNAs. Ορισμένα από αυτά τα miRNAs, όπως τα miR-223, miR-146a και miR-34a, έχουν θέσεις πρόσδεσης στην 3′ αμετάφραστη περιοχή (3′-UTR) από JAK1, JAK2 και STAT3 mRNA.
Όταν αυτά τα miRNAs υβριδοποιούνται με αυτές τις αλληλουχίες, επισημαίνουν το mRNA για την αποικοδόμηση της παρεμβολής RNA από το Σύμπλεγμα RISC (RNA-Induced Silencing Complex). Το αποτέλεσμα είναι ότι το mRNA αποικοδομείται και αυτές οι πρωτεΐνες δεν παράγονται πλέον τόσο αποτελεσματικά.

Μέσα σε λίγες ημέρες έως μια εβδομάδα μετά την έκθεση στο Huaier, τα κύτταρα απλά λιγότερο JAK1-, JAK2- και Πρωτεΐνη STAT3. Αυτό είναι πιο θεμελιώδες από την απλή παρεμπόδιση της δραστηριότητας της κινάσης. Σημαίνει ότι ακόμη και όταν ο υποδοχέας ενεργοποιείται και προσπαθεί να φωσφορυλιώσει την JAK, υπάρχουν λιγότερα μόρια JAK για φωσφορυλίωση. Το Ανταπόκριση στη σηματοδότηση κυτταροκινών που εξαρτάται από την JAK είναι επομένως σημαντικά μειωμένη.

Αυτή η μείωση της έκφρασης της JAK διακόπτει τον βρόχο ενίσχυσης της IFN τύπου Ι. Ακόμη και αν οι TLR7/8/9 συνεχίσουν να επιχειρούν την παραγωγή ιντερφερόνης, τα κύτταρα που παράγουν IFN-α/β έχουν λιγότερες JAK1/TYK2, οπότε η STAT1/STAT2 μπορεί να φωσφορυλιωθεί λιγότερο αποτελεσματικά. Αυτό οδηγεί σε λιγότερη ενεργοποίηση του ISGF3, λιγότερη μεταγραφή του ISG και συνεπώς λιγότερο „αντι-ιική κατάσταση“.

Ταυτόχρονα, η μείωση των JAK1 και JAK2 διακόπτει επίσης τον βρόχο ανατροφοδότησης της IL-6. Ακόμη και αν η IL-6 είναι παρούσα και δεσμεύεται στον IL-6R στα Τ κύτταρα, υπάρχει λιγότερη JAK1 και JAK2 για φωσφορυλίωση, επομένως το STAT3 φωσφορυλιώνεται λιγότερο. Με λιγότερο ενεργό STAT3, παράγεται λιγότερο RORγt και IL-17 και, επομένως, τα Th17 κύτταρα δεν επεκτείνονται τόσο επιθετικά. Αυτό σημαίνει λιγότερη παραγωγή IL-17, λιγότερη διέγερση του FLS για την παραγωγή IL-6, - και ο βρόχος διακόπτεται.

Σε εργαστηριακούς όρους, το βλέπουμε αυτό ως Μείωση των επιπέδων IFN-γ (δείκτης για τη δραστηριότητα Th1, η οποία ρυθμίζεται επίσης με την IFN τύπου Ι), Μείωση των επιπέδων IL-6 (δείκτης για το σύστημα ανατροφοδότησης της IL-6) και Μείωση των επιπέδων IL-17 (δείκτης για Th17). Αυτό συμβαίνει πιο αργά από ό,τι η καταστολή του NF-κB (η οποία λαμβάνει χώρα εντός ημερών) - χρειάζονται περίπου 2-4 εβδομάδες για να υλοποιηθούν πλήρως οι επιδράσεις με βάση τα miRNA, αλλά όταν υλοποιηθούν, είναι πιο διαρκείς.

Σύγκριση: JAK1i (όπως το upadacitinib) έναντι του Huaier:

A Αναστολέας JAK1 όπως Upadacitinib (εμπορική ονομασία Rinvoq) λειτουργεί με εντελώς διαφορετικό μηχανισμό από το Huaier, παρόλο που και τα δύο τελικά διαμορφώνουν τις οδούς σηματοδότησης JAK/STAT. Το upadacitinib είναι ένα μικρό μόριο που μπορεί να είναι άμεσα Θήκη δέσμευσης ΑΤΡ το JAK1 κινάση και τους μπλοκάρει σωματικά. Πρόκειται για ένα είδος „μηχανικού αναστολέα“.
Όταν η JAK1 είναι μπλοκαρισμένη, δεν μπορεί πλέον να φωσφορυλιώσει το αμινοξύ τυροσίνη στις πρωτεΐνες STAT, ανεξάρτητα από το πόσο σκληρά προσπαθεί ο υποδοχέας να ενεργοποιήσει την JAK. Το αποτέλεσμα είναι γρήγορο: μόλις η upadacitinib απορροφηθεί στην κυκλοφορία του αίματος και φτάσει στα κύτταρα, η JAK1 αναστέλλεται. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο οι αναστολείς της JAK έχουν ταχεία έναρξη, συνήθως 2-4 εβδομάδες μέχρι την αισθητή κλινική βελτίωση.

Ωστόσο, αυτός ο άμεσος αποκλεισμός έχει επίσης μειονεκτήματα. Οι αναστολείς της JAK1 δεν αναστέλλουν μόνο την JAK1, αλλά και άλλες κινάσες JAK σε διαφορετικό βαθμό, ανάλογα με την εκλεκτικότητά τους. Ακόμη και οι „επιλεκτικοί“ αναστολείς της JAK1 αναστέλλουν ασθενώς και σε κάποιο βαθμό τις JAK2 και TYK2. Αυτό οδηγεί σε Παρενέργειες, ιδιαίτερα αυξημένος κίνδυνος για Έρπης ζωστήρας (έρπητας ζωστήρας), επειδή ο αποκλεισμός της JAK3 μειώνει τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων και συνεπώς τον έλεγχο των λανθανόντων ιών, όπως οι Varicella zoster αποδυναμώνεται. Συνολικά, ο αποκλεισμός της JAK2 οδηγεί σε Ενεργοποίηση της θρομβοεμβολής αντί της αναστολής (ιδίως της baricitinib, η οποία αναστέλλει την JAK2 πιο ισχυρά).

Huaier λειτουργεί σε εντελώς διαφορετικό επίπεδο. Δεν μπλοκάρει άμεσα την πρωτεΐνη JAK. Αντ' αυτού μειωμένο it την ποσότητα της πρωτεΐνης JAK, ότι το κύτταρο παράγει καθόλου. Αυτό συμβαίνει μέσω της αποικοδόμησης του mRNA της JAK με τη μεσολάβηση miRNA. Το πλεονέκτημα είναι ότι αυτός ο μηχανισμός είναι πιο λεπτός και ενδεχομένως πιο φυσιολογικός. Τα κύτταρα απλώς ρυθμίζουν προς τα κάτω το πόσο JAK παράγουν αντί για ένα φάρμακο που μπλοκάρει βίαια την πρωτεΐνη. Το μειονέκτημα είναι ότι αυτή η διαδικασία είναι πιο αργή. Χρειάζονται αρκετές ημέρες έως μία εβδομάδα για να ρυθμιστούν τα miRNAs σε επαρκείς ποσότητες και στη συνέχεια χρειάζονται αρκετές ακόμη ημέρες για να αποικοδομηθεί αρκετό JAK mRNA ώστε να μειωθούν αισθητά τα επίπεδα της πρωτεΐνης JAK. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η Huaier έχει πιο αργή έναρξη, πιθανώς 4-8 εβδομάδες μέχρι να παρατηρηθούν αξιοσημείωτες επιδράσεις στις διαδικασίες που εξαρτώνται από την JAK/STAT.

Μια άλλη σημαντική διαφορά είναι η αντιστρεψιμότητα. Όταν ένας ασθενής διακόπτει τη λήψη της upadacitinib, ο αποκλεισμός της JAK ολοκληρώνεται εντός 24-48 ωρών, καθώς ο χρόνος ημιζωής της upadacitinib είναι μικρός. Η JAK1 γίνεται και πάλι ενεργή και μπορεί να φωσφορυλιώσει την STAT. Αυτό είναι χρήσιμο εάν ένας ασθενής πάσχει από λοιμώξεις και πρέπει να διακόψει τη φαρμακευτική αγωγή, αλλά σημαίνει επίσης ότι είναι απαραίτητη η σταθερή καθημερινή λήψη. Το Huaier μπορεί να έχει μεγαλύτερης διάρκειας αποτέλεσμα επειδή η ρύθμιση με βάση το miRNA διαρκεί περισσότερο. Τα ίδια τα miRNA έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής από τα μικρά μόρια και η ανάκτηση της πρωτεΐνης JAK διαρκεί περισσότερο όταν η έκθεση στο Huaier σταματά.

Μια ακόμη πιο λεπτή διαφορά έγκειται στην εξειδίκευση. Η upadacitinib είναι επιλεκτική ως προς την JAK1, πράγμα που σημαίνει ότι εμποδίζει έντονα την JAK1, ασθενώς την JAK2 και ελάχιστα την JAK3. Αυτός είναι στην πραγματικότητα ο στόχος της επιλεκτικότητας της JAK1, δηλαδή η αποφυγή αποκλεισμού της JAK3 προκειμένου να διατηρηθούν καλύτερα οι λειτουργίες των Τ-κυττάρων.
Το Huaier πιθανώς μειώνει την JAK1, την JAK2 και ενδεχομένως την TYK2 περισσότερο ή λιγότερο αναλογικά, ανάλογα με το ποια miRNAs ρυθμίζονται. Αυτό θα μπορούσε να σημαίνει ότι η Huaier έχει ευρύτερη καταστολή της JAK το οποίο θα μπορούσε να είναι καλό για πράγματα όπως η σηματοδότηση της IFN τύπου Ι (η οποία χρειάζεται την TYK2), αλλά επίσης δυνητικά οδηγεί σε περισσότερες επιδράσεις της JAK2 (θεωρητικά κίνδυνος θρομβοεμβολής).

Ενεργοποίηση PI3K/AKT (μιτοχονδριακή αποκατάσταση + υποστήριξη Treg)

Ένα τρίτο σημαντικό πρόβλημα της ARLA δεν είναι μόνο η επίμονη παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών, αλλά και η κατάρρευση των συστημάτων που κανονικά θα περιόριζαν αυτή τη φλεγμονή. Το σημαντικότερο σύστημα που ελέγχει τη φλεγμονή είναι ο πληθυσμός των ρυθμιστικών Τ κυττάρων (Tregs), ιδίως CD4+CD25+Foxp3+ Tregs.

Στους υγιείς ανθρώπους, τα Tregs αποτελούν αναπόσπαστο μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος και δρουν μέσω της παραγωγής αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών όπως οι IL-10 και TGF-β, καθώς και μέσω άμεσης επαφής κυττάρου με κύτταρο, προκειμένου να επάγουν προφλεγμονώδη Τ-κύτταρα (Κύτταρα Τ-φορέα) που πρέπει να καταστραφούν.
Τα Tregs είναι μεταβολικά πολύ ενεργά και βασίζονται στην οξειδωτική φωσφορυλίωση στην Μιτοχόνδρια Αυτό σημαίνει ότι χρειάζονται λειτουργικά μιτοχόνδρια και συνεχή παροχή ATP. Χρειάζονται επίσης την ικανότητα να συνθέτουν πρωτεΐνες, ιδίως για να παράγουν το Ρυθμιστική μεταγραφή πρωτεΐνη Foxp3 και τις κατασταλτικές κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β.

Πολλά πράγματα έχουν πάει στραβά στους ασθενείς της ARLA. Πρώτον, λόγω της συνεχούς διέγερσης των TLR2 και TLR7/8, η Μιτοχόνδρια που καταπονούνται χρονίως. Η συνεχής παραγωγή ROS (δραστικές μορφές οξυγόνου) από τα ενεργοποιημένα φλεγμονώδη κύτταρα οξειδώνουν την εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη και καταστρέφουν τα σύμπλοκα της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων. Το μιτοχονδριακό DNA μπορεί να οξειδωθεί, οδηγώντας σε ελαττωματική μεταγραφή. Τα μιτοχόνδρια απλά δεν μπορούν να παράγουν αρκετό ΑΤΡ για να τροφοδοτήσουν όλα τα κύτταρα σε μια χρόνια φλεγμονώδη κατάσταση.

Δεύτερον, μέσω της χρόνιο Κατάσταση στρες ER (επειδή τα φλεγμονώδη κύτταρα παράγουν συνεχώς μεγάλες ποσότητες κυτταροκινών και η Ικανότητα αναδίπλωσης πρωτεϊνών του ενδοπλασματικό δίκτυο έχει κατακλυστεί), το Ικανότητα σύνθεσης πρωτεϊνών των κυττάρων μειώνεται συνολικά.
Τα ριβοσώματα είναι το εργαλείο παραγωγής πρωτεϊνών και όταν το ER βρίσκεται υπό πίεση, τα ριβοσώματα βρίσκονται επίσης υπό πίεση. Ως αποτέλεσμα, σημαντικές πρωτεΐνες όπως η Foxp3, η IL-10 και ο TGF-β δεν μπορούν να παραχθούν βέλτιστα.

Τρίτον, μέσα από όλα αυτά τα μεταβολικά προβλήματα είναι Tregs απλό δυσλειτουργικό. Αν και τα Tregs μπορούν ακόμη να ανιχνευθούν (συχνά μάλιστα αυξάνονται σε αριθμό), η ικανότητά τους να έχουν κατασταλτική δράση μειώνεται σημαντικά. Δεν μπορούν να παράγουν αρκετή IL-10. Συνεπώς, τα Tregs δεν είναι σε θέση να καταστείλουν επαρκώς τα κύτταρα Th17 και Th1. Με λιγότερη IL-10 στο περιβάλλον, το αντιφλεγμονώδες „φρενάρισμα“ του ανοσοποιητικού συστήματος δεν μπορεί να λάβει χώρα και το Η προφλεγμονώδης „επιτάχυνση“ παραμένει ενεργοποιημένη.

Πώς ο Huaier ενεργοποιεί/επαναφέρει αυτή τη διαδικασία:

Ο Huaier αντιμετωπίζει αυτό το πρόβλημα μέσω του Μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/AKT on. Όταν οι πολυσακχαρίτες Huaier συνδέονται με τον υποδοχέα Dectin-1, ενεργοποιούν όχι μόνο τα μονοπάτια NF-κΒ και ιντερφερόνης, αλλά και την PI3K (φωσφοϊνοσιτιδική 3-κινάση). Η PI3K καταλύει τη φωσφορυλίωση της φωσφατιδυλινοσιτόλης-(4,5)-διφωσφορικής (PIP2) σε φωσφατιδυλινοσιτόλη-(3,4,5)-τριφωσφορική (PIP3). Το PIP3 είναι ένας „δεύτερος αγγελιοφόρος“ - ένα ενδοκυτταρικό μόριο σηματοδότησης που προσελκύει άλλες πρωτεΐνες.

Η πρωτεΐνη που προσελκύεται από την PIP3 είναι η ACT (που ονομάζεται επίσης πρωτεϊνική κινάση Β). Η AKT παράγεται από την εξαρτώμενη από το 3-φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνική κινάση 1 (PDK1) φωσφορυλιώνεται και ενεργοποιείται. Μόλις ενεργοποιηθεί, η AKT είναι ένας „κύριος ρυθμιστής“ πολλών κυτταρικών διεργασιών. Στο πλαίσιο της ARLA, δύο λειτουργίες της AKT είναι ιδιαίτερα σημαντικές:

Πρώτον, Το AKT ενεργοποιεί το mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), ένα μεγάλο πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που ελέγχει τη μετάφραση του mRNA και τη βιογένεση των ριβοσωμάτων.
Όταν το AKT ενεργοποιεί το mTOR, συμβαίνουν δύο πράγματα: (1) το mTOR φωσφορυλιώνει S6K (ριβοσωμική S6 κινάση), η οποία φωσφορυλιώνει τις πρωτεΐνες S6 στα ριβοσώματα, οδηγώντας σε αύξηση της αποτελεσματικότητας της μετάφρασης. (2) Η mTOR φωσφορυλιώνει επίσης 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), η οποία επιτρέπει τη δέσμευση της 4E-BP1 σε eIF4E και, ως εκ τούτου, αυξάνει τη μετάφραση των mRNA που εξαρτώνται από τον eIF4E.
Το καθαρό αποτέλεσμα είναι ότι το κύτταρο μπορεί να παράγει περισσότερες πρωτεΐνες σε λιγότερο χρόνο. Για το Tregs αυτό σημαίνει ότι μπορούν πλέον να μπορούν να παράγουν βέλτιστα IL-10 και Foxp3, τις πρωτεΐνες που χρειάζονται, να έχει κατασταλτικό αποτέλεσμα.

Δεύτερον, Το AKT ενεργοποιεί τη βιογένεση νέων μιτοχονδρίων. Αυτό οφείλεται εν μέρει στην ενεργοποίηση του γονιδίου PGC1α από την AKT.
Η PGC1α είναι ο λεγόμενος „κύριος ρυθμιστής“ της μιτοχονδριακής βιογένεσης. Είναι ένας συνενεργοποιητής που συνεργάζεται με διάφορους μεταγραφικούς παράγοντες για την ενεργοποίηση των γονιδίων που κωδικοποιούν μιτοχονδριακές πρωτεΐνες.
Με ενεργό PGC1α δημιουργούνται νέα μιτοχόνδρια στα κύτταρα. Σε διάστημα αρκετών εβδομάδων, αυτό σημαίνει ότι τα Tregs μπορούν να ανανεώσουν τους μιτοχονδριακούς πληθυσμούς τους, τα παλιά, κατεστραμμένα μιτοχόνδρια αντικαθίστανται από νέα, λειτουργικά και τα αποκαθίσταται η ικανότητα των Tregs να παράγουν ΑΤΡ.

Με βελτιωμένη μιτοχονδριακή λειτουργία και καλύτερη σύνθεση πρωτεϊνών, τα Tregs ανακτούν την ικανότητα να λειτουργούν αποτελεσματικά. Μπορούν να παράγουν ξανά σημαντικές ποσότητες IL-10. Με την IL-10 στο αρθρικό υγρό, τα κύτταρα Th17 μπορούν να κατασταλούν, τα κύτταρα Th1 μπορούν να ανασταλούν και η χρόνια αυτοανοσία μπορεί να επιλυθεί.

Πρόκειται για μια αργή διαδικασία, η βιογένεση των νέων μιτοχονδρίων διαρκεί εβδομάδες, αλλά είναι βιώσιμη. Ενώ η καταστολή του NF-κB από τον Huaier έχει ταχεία επίδραση (ημέρες) και η διαμόρφωση της JAK/STAT έχει μεσοπρόθεσμη επίδραση (εβδομάδες), η Ενεργοποίηση PI3K/AKT μια μακροχρόνια παρέμβαση, η οποία δεν θα αλλάξει το θεμελιώδες αποκαθιστά τις μεταβολικές συνθήκες για ανοσολογική ανοχή.

Συγκεκριμένα αποτελέσματα με την ARLA:

Σε έναν ασθενή ARLA στη βασική κατάσταση πριν από τη θεραπεία Huaier, υπάρχουν διάφορα παθολογικά χαρακτηριστικά. Πρώτον, τα μιτοχόνδρια στα αρθρικά κύτταρα, τα μακροφάγα και τα Τ κύτταρα δέχονται χρόνια επίθεση. Η αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων δεν λειτουργεί βέλτιστα και η σύνθεση ΑΤΡ είναι μειωμένη. Αυτό μπορεί να καταδειχθεί με μεταβολικές δοκιμασίες όπως Αναλύσεις ιππόκαμπου (που μετρούν τους πραγματικούς ρυθμούς παραγωγής ΑΤΡ). Οι ασθενείς με ARLA είχαν χαμηλότερους ρυθμούς OXPHOS από τα άτομα ελέγχου.

Δεύτερον, τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs) είναι πολυάριθμα. Μπορούν να ταυτοποιηθούν με τη βοήθεια Κυτταρομετρία ροής εξετάζοντας τους δείκτες CD4+CD25+Foxp3+. Οι ασθενείς με ARLA έχουν συχνά αυξημένο απόλυτο αριθμό Tregs, μερικές φορές ακόμη και υψηλότερο από ό,τι στα υγιή άτομα. Θα περίμενε κανείς ότι περισσότερα Tregs θα οδηγούσαν σε καλύτερη καταστολή, αλλά συμβαίνει το αντίθετο, επειδή αυτά τα Tregs είναι δυσλειτουργικά. Παράγουν λιγότερη IL-10 ανά κύτταρο, η κατασταλτική τους δραστηριότητα είναι χαμηλή και επομένως δεν μπορούν να ελέγξουν αποτελεσματικά τα αυτοδραστικά Τ κύτταρα.

Τρίτον, η αναλογία IL-10/IFN-γ είναι εξαιρετικά ανισόρροπη. Στους υγιείς ανθρώπους, η IL-10 είναι συνήθως τουλάχιστον τόσο υψηλή όσο η IFN-γ, αν όχι υψηλότερη. Στους ασθενείς με ARLA, η IFN-γ είναι ιδιαίτερα αυξημένη (εκατοντάδες φορές υψηλότερη στο αρθρικό υγρό από ό,τι στους υγιείς ανθρώπους) και η IL-10 είναι χαμηλή. Αυτή η ανισορροπία είναι πιθανώς ένας από τους καλύτερους βιολογικούς δείκτες της σοβαρότητας της ARLA.

Τέταρτον, οι τίτλοι αυτοαντισωμάτων είναι αυξημένοι. Αυτοί μπορεί να είναι Αντι-OspA αντισώματα (έναντι του αντιγόνου της Borrelia, αλλά η αντίδραση επιμένει), αντισώματα έναντι των πρωτεϊνών του ίδιου του οργανισμού του χόνδρου, όπως οι Κολλαγόνο τύπου ΙΙ και Aggrecan, μερικές φορές και το Ρευματοειδής παράγοντας και Αντι-CCP αντισώματα.

Μετά την έναρξη της θεραπείας Huaier με 20 g/ημέρα και μετά από αρκετές εβδομάδες έως μήνες, βλέπουμε τις ακόλουθες αλλαγές:

Το η μιτοχονδριακή αναπνοή ομαλοποιείται. Αυτό μπορεί να μετρηθεί με ανάλυση ιππόκαμπου. Το Βασική αναπνοή και ο ρυθμός παραγωγής ΑΤΡ αυξάνεται σε φυσιολογικές τιμές. Αυτό είναι μετρήσιμο και αναπαραγώγιμο. Ο μηχανισμός είναι η μεσολαβούμενη από την PI3K/AKT μιτοχονδριακή βιογένεση μέσω επαγωγής της PGC1α, όπως περιγράφεται παραπάνω.

Το Τα Tregs γίνονται λειτουργικά. Αυτό είναι πιο δύσκολο να μετρηθεί, αλλά υπάρχουν διάφορα μονοπάτια: η παραγωγή IL-10 ανά Treg αυξάνεται (μπορεί να μετρηθεί με χρώση ενδοκυττάριων κυτταροκινών και κυτταρομετρία ροής). Η έκφραση της Foxp3 αυξάνεται (περισσότερη πρωτεΐνη Foxp3 ανά κύτταρο). Η κατασταλτική λειτουργία in vitro μπορεί να μετρηθεί με δοκιμασίες καταστολής. Όταν τα Tregs ασθενών ARLA συνκαλλιεργούνται με αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα, τα Tregs καταστέλλουν καλύτερα τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων μετά από θεραπεία Huaier.

Το Ο λόγος IL-10/IFN-γ ομαλοποιείται δραματικά. Το επίπεδο της IFN-γ συχνά μειώνεται κατά 50-70% και το επίπεδο της IL-10 αυξάνεται κατά 100-200%. Αυτό οδηγεί σε μια αναλογία που μοιάζει και πάλι φυσιολογική, όχι πια μια παθολογική αναλογία 1:100, αλλά πιο κοντά στο 1:1 ή ακόμη και στην επικράτηση της IL-10.

Το Μείωση των τίτλων αυτοαντισωμάτων. Αυτό διαρκεί περισσότερο, συχνά 8-12 εβδομάδες, αλλά οι τίτλοι μειώνονται σταθερά. Το αντι-OspA πέφτει πρώτο, τα αντισώματα κατά των πρωτεϊνών του χόνδρου του ίδιου του σώματος πέφτουν αργότερα. Αυτό είναι ένα σημάδι ότι η απάντηση των Β-κυττάρων μειώνεται λόγω του ομαλοποιημένου ελέγχου των Τ-κυττάρων (τα Tregs αναστέλλουν τις απαντήσεις των Β-κυττάρων).

Το Η κοινή συλλογή μειώνεται. Αυτό είναι το πιο ορατό σημείο και μπορεί να μετρηθεί με κλινική εξέταση, περιφερική μέτρηση ή υπερηχογράφημα. Με περισσότερη IL-10 και λιγότερη TNF-α/IL-6, η χημειοταξία των λευκοκυττάρων στην άρθρωση μειώνεται και η υπάρχουσα συλλογή απορροφάται. Μια συλλογή 200-300 mL μπορεί να μειωθεί σε 50-100 mL ή να εξαφανιστεί εντελώς.

Το τα κλινικά συμπτώματα βελτιώνονται αναλόγωςΟ πόνος μειώνεται, η κινητικότητα αυξάνεται, οι ασθενείς μπορούν να χρησιμοποιήσουν ξανά τις αρθρώσεις τους. Η ποιότητα ζωής βελτιώνεται δραματικά. Πολλοί ασθενείς του ARLA περιγράφουν ότι μπορούν να κάνουν και πάλι κανονικές καθημερινές δραστηριότητες για πρώτη φορά μετά από χρόνια (να ανεβαίνουν σκάλες, να πηγαίνουν για ψώνια, να αθλούνται).

Ομοιόσταση των ριβοσωμάτων (κύριο εύρημα Tanaka)

Το τέταρτο σημείο παρέμβασης είναι ανεπαίσθητο αλλά δυνητικά κρίσιμο, με βάση τις μελέτες Tanaka για τη δυσλειτουργία των ριβοσωμάτων. Ακολουθεί η υπόθεση: στην ARLA, η χρόνια, επίμονη σηματοδότηση των TLR2 και TLR7/8 οδηγεί σε χρόνιο ER stress. Το ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) πρέπει συνεχώς να διπλώνει και να απελευθερώνει μεγάλες ποσότητες νέων κυτταροκινών και χημειοκινών, έτσι ώστε τα συστήματα πρωτεοστατάσης του να υπερφορτώνονται συνεχώς.

Όταν το ER βρίσκεται υπό χρόνιο στρες, το κύτταρο αντιδρά με τη λεγόμενη „απόκριση των αναδιπλωμένων πρωτεϊνών“ (UPR). Ο UPR είναι ένας μηχανισμός επιβίωσης, αλλά αν ενεργοποιείται χρόνια, μπορεί να γίνει προβληματικός.
Ένα μέρος του UPR είναι η φωσφορυλίωση των eIF2α (ευκαρυωτικός παράγοντας έναρξης 2 άλφα) από HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) ή άλλες κινάσες. Όταν ο eIF2α φωσφορυλιώνεται, ο συνολικός ρυθμός σύνθεσης πρωτεϊνών μειώνεται. Αυτό είναι προσαρμοστικό, διότι το κύτταρο δεν πρέπει να διπλώσει ακόμη περισσότερες πρωτεΐνες εάν το ER είναι ήδη υπερφορτωμένο.

Όταν η Ρυθμός σύνθεσης πρωτεϊνών μειώνεται συνολικά, οι πρωτεΐνες που κανονικά πρέπει να παράγονται συνεχώς προκειμένου να διατηρηθεί η ανοσολογική ανοχή δεν παράγονται επίσης με τον καλύτερο δυνατό τρόπο. Σε αυτές περιλαμβάνονται η IL-10, ο TGF-β και η Foxp3. Πρόκειται για σχετικά μεγάλες και δομικά πολύπλοκες πρωτεΐνες που απαιτούν ειδική ριβοσωμική ποιότητα προκειμένου να αναδιπλωθούν βέλτιστα.

Επιπλέον, τα ίδια τα ριβοσώματα μπορούν να καταστραφούν υπό το στρες ER. Οι μεγάλες ριβοσωμικές υπομονάδες (60S) και μικρές ριβοσωμικές υπομονάδες (40S) έχουν πολύπλοκη δομή και σύνθεση.
Όταν το ER υφίσταται στρες και το κύτταρο παράγει πάρα πολλές λανθασμένα διπλωμένες πρωτεΐνες, οι λανθασμένα διπλωμένες πρωτεΐνες μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τις ριβοσωμικές πρωτεΐνες και να τις βλάψουν, γεγονός που με τη σειρά του οδηγεί σε μη φυσιολογικές δομές του ριβοσωμικού RNA, όπως περιέγραψε ο Tanaka στη μελέτη του για τον εμβολιασμό με mRNA.

Εάν τα ριβοσώματα υποστούν βλάβη σε δομικό επίπεδο, μπορούν να εξακολουθούν να λειτουργούν, αλλά όχι με τον καλύτερο δυνατό τρόπο. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε

• Μεταφραστικά σφάλματα
• αναποτελεσματική πρωτεϊνοσύνθεση
• ελαττωματικές πρωτεΐνες, ιδίως δομικά πολύπλοκες πρωτεΐνες όπως η IL-10

Αυτό καθιστά το πρόβλημα αυτοτροφοδοτούμενο: φτωχά ριβοσώματα → φτωχή σύνθεση IL-10 → λιγότερη IL-10 στο περιβάλλον → λιγότερη ανοσολογική ανοχή → περισσότερη φλεγμονή.

Πώς ο Huaier διορθώνει αυτή τη διαδικασία:

Η Huaier ασχολείται με την ομοιόσταση των ριβοσωμάτων μέσω της ρύθμισης με τη μεσολάβηση miRNA. Ο Tanaka περιέγραψε ότι Huaier μέσω της ρύθμισης συγκεκριμένων miRNAs το σύνθεση και δομή του ριβοσωμικού RNA κανονικοποιημένη. Αυτό λειτουργεί μέσω των ακόλουθων μηχανισμών:

Πρώτον, το Huaier επάγει συγκεκριμένα miRNAs που αναστέλλουν την έκφραση πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη δυσλειτουργία του ριβοσώματος. Για παράδειγμα, τα miRNAs μπορούν να μειώσουν την έκφραση πρωτεϊνών που συσσωρεύουν κακώς διπλωμένες πρωτεΐνες στα ριβοσώματα.

Δεύτερον, ο Huaier ενεργοποιεί την αυτοφαγία και το πρωτεάσωμα, για την αποικοδόμηση κατεστραμμένων ριβοσωμικών πρωτεϊνών και παλαιών ριβοσωμάτων. Αυτό γίνεται εν μέρει μέσω της ρύθμισης των γονιδίων αυτοφαγίας με miRNA. Με την ενεργοποιημένη αυτοφαγία, τα παλιά, κατεστραμμένα ριβοσώματα απομακρύνονται από τα κύτταρα.

Τρίτον, η ενεργοποίηση της PI3K/AKT από τον Huaier (την οποία συζητήσαμε στο τελευταίο σημείο) Ενεργοποιεί το mTOR, η οποία όχι μόνο διεγείρει τη μετάφραση, αλλά επίσης διεγείρει τη βιογένεση νέων ριβοσωμάτων. Αυτό σημαίνει ότι ενώ τα παλιά ριβοσώματα απομακρύνονται με την αυτοφαγία, νέα, λειτουργικά ριβοσώματα μέσω της εξαρτώμενης από το mTOR σύνθεσης rRNA και της έκφρασης των ριβοσωμικών πρωτεϊνών να παραχθεί.

Το αποτέλεσμα μετά από αρκετές εβδομάδες είναι ένα Κανονικοποίηση του πληθυσμού των ριβοσωμάτων. Τα κύτταρα έχουν πλέον λειτουργικά ριβοσώματα με τη σωστή δομή. Αυτό σημαίνει ότι η IL-10, ο TGF-β και ο Foxp3 μπορούν να συντεθούν ξανά με τον καλύτερο δυνατό τρόπο. Το Πρωτεΐνες, που παράγονται είναι Δομικά σωστή και λειτουργικά αποτελεσματική.

Αυτή είναι η πιο διακριτική και ίσως η πιο αργή παρέμβαση του Huaier. Χρειάζονται 4-8 εβδομάδες ή και περισσότερο για την πλήρη αποκατάσταση της ριβοσωμικής ποιότητας. Αυτό είναι θεμελιώδες, διότι αποκαθιστά την ικανότητα των κυττάρων να παράγουν τις ίδιες τις πρωτεΐνες που είναι απαραίτητες για την ανοσολογική ανοχή.

Μηχανιστική σύγκριση του Huaier με τα βιολογικά φάρμακα

Όψη	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB μπλοκαρισμένο	Έμμεση (↓TNF)	Έμμεση (↓IL-6)	Έμμεση (↓JAK1)	Άμεση (καταστολή του NF-κΒ)
JAK/STAT μπλοκαρισμένο	Όχι	Μερική (διαδρομή IL-6)	ΝΑΙ (πολύ ισχυρή)	JA (μέσω miRNA, ασθενέστερο)
Ενεργοποίηση PI3K/AKT	Όχι	Όχι	Όχι	ΝΑΙ (ΔΥΝΑΤΑ!)
Ριβοσωμική ποιότητα	Όχι	Όχι	Όχι	JA (ρύθμιση miRNA)
Υποστήριξη Treg	Αδύναμο	Αδύναμο	Αδύναμη (η JAK3 δεν έχει μπλοκαριστεί)	STARK (μέσω PI3K/AKT + ριβοσώματα)
Αύξηση της IL-10	Ελάχιστο	Ελάχιστο	Χαμηλή	STARK (μέσω ριβοσωμάτων + υποστήριξη Treg)
Έναρξη	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (κατ' εκτίμηση)
Κίνδυνος μόλυνσης	Αυξημένο	Μέτρια	Μέτρια	ΧΑΜΗΛΗ (χωρίς ανοσοκαταστολή!)

Σύσταση δοσολογίας για το ARLA σε προχωρημένο στάδιο

ARLA σε προχωρημένο στάδιο με προσβολή πολλαπλών οργάνων αντιστοιχεί σε σοβαρότητα και συστηματική επιβάρυνση στις πιο σοβαρές περιπτώσεις καρκίνου:

• Χρόνια πολυοργανική φλεγμονή
• Αυτοάνοσο συστατικό
• Πολλαπλοί αυτοτροφοδοτούμενοι βρόχοι ανατροφοδότησης
• Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία
• Ριβοσωμική βλάβη

Πρόταση για τη δοσολογία ARLA

Σύσταση: 50-60g/ημέρα
Χωρίζεται σε 3 αποδείξεις, κάθε μία με διαφορά 8 ωρών
Όπως συμβαίνει με όλα τα παρασκευάσματα, η συγκέντρωση των δραστικών συστατικών είναι απαραίτητη για το επιδιωκόμενο αποτέλεσμα. Καθώς τα δραστικά συστατικά διασπώνται περισσότερο ή λιγότερο γρήγορα από τον οργανισμό με την πάροδο του χρόνου, είναι απαραίτητο να τηρείται με ακρίβεια το χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων, ώστε να διατηρείται ένα σταθερό επίπεδο δραστικών συστατικών καθ' όλη τη διάρκεια της ημέρας!

Γιατί 50 - 60 g/d αντί για π.χ. 40 g/d:

1. Σοβαρότητα: Η συμμετοχή πολλών οργάνων αντιστοιχεί σε καρκίνο σταδίου IV στη μελέτη Tanaka
2. Πολλαπλοί μηχανισμοί δράσης: Και οι 4 μηχανισμοί πρέπει να αντιμετωπιστούν ταυτόχρονα
3. Εξάρτηση από τη δόσηΗ Tanaka παρουσιάζει σαφή εξάρτηση από τη δόση χωρίς τοξικότητα
4. Παράγοντας χρόνος: Υψηλότερες δόσεις θα μπορούσαν να επιτρέψουν ταχύτερη έναρξη

Δοσολογικό σχήμα (πρόταση):

• Φάση 1 (εβδομάδες 1-4)
  60g/ημέρα (χωρισμένο σε 3x20g)
  Εστίαση: καταστολή του NF-κB, έναρξη της διαμόρφωσης JAK/STAT
  Κόστος / μήνα (περίπου) 568,- ευρώ
• Φάση 2 (εβδομάδες 5-12)
  50g/ημέρα (3×16-17g)
  Εστίαση: πλήρως καθιερωμένες επιδράσεις JAK/STAT, ενεργοποίηση PI3K/AKT
  Κόστος / μήνα (περίπου) 473,- ευρώ
• Φάση 3 (μήνες 4-6)
  40g/ημέρα (3x13g)
  Διατήρηση, ριβοσωμική αποκατάσταση
  Κόστος / μήνα (περίπου) 379,- ευρώ
• Μακροπρόθεσμη διατήρηση
  20-30g/ημέρα (3x 7 .. 3x 10g)
  Κόστος / μήνα (περίπου) 189 ... 284,- ευρώ

Άλλα σχετικά άρθρα σχετικά με το πεδίο εφαρμογής του μανιταριού Huaier

• Βασικά στοιχεία και θεραπεία του καρκίνου -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Χρόνιες ασθένειες -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/